《细胞》：癌细胞太狡猾了！科学家发现瘤内所有癌细胞竟都会像熊一样“冬眠”，进入能量消耗较低的缓慢分裂状态来对抗化疗丨科学大发现

“不是抗癌药不努力，是癌细胞们太狡猾”，这句话估计是很多医生、患者，还有奇点糕的心声。 虽然现在已经是靶向治疗、免疫治疗的时代，但跟癌症斗智斗勇还是很伤脑筋。因为癌细胞它不按套路出牌啊，总整点想不到的招数出来。

近期在《细胞》上发表的一项最新研究就首次揭示： 面对化疗药物的攻击，结直肠癌细胞竟然能“像熊一样冬眠”，进入类似胚胎发育暂停时能量消耗较低、分裂缓慢的状态，从而在化疗当中存活。

过往都认为少数在治疗中幸存的癌细胞才能逃避杀伤，但这项研究还发现，所有癌细胞都具备进入这种“持久耐药”（DTP）状态的能力，且不需要特定基因突变。而 抑制自噬或能精准打击进入冬眠的癌细胞，从而克服化疗耐药性。

用本次研究通讯作者，多伦多大学副教授Catherine O'Brien的话说，她开启这项研究的灵感，就来自三年前听过的一堂“胚胎滞育”（Diapause）演讲。

所谓胚胎滞育就是许多哺乳动物的胚胎发育，能够在不利环境条件下暂停，等待更好条件的机制。虽然目前人类已经用不到这种生存策略，但O’Brien听演讲时就在想，癌细胞会不会玩这一招呢？

O’Brien找到了进行演讲的同事，把他实验室中的小鼠胚胎，和经伊立替康等化疗药物处理的小鼠结直肠癌细胞放在一起比较，发现两种细胞在基因表达上果然惊人地相似，例如自噬相关基因表达都上升，抑制自噬的mTOR通路活性都下降。

看这个进化树，说两种细胞是亲戚都有人信……

进入胚胎滞育阶段的细胞，需要在不利条件下通过自噬来给自身供能，很显然癌细胞也学会了这一手。而除了自噬之外，这些细胞往往还得 减少能量消耗、降低分裂速度，才能长期存活并等待有利的环境条件。

研究团队用溴脱氧尿苷（BrdU）在化疗开始时标记肿瘤，从而判断癌细胞的分裂速度，而几乎所有癌细胞都在化疗结束时呈BrdU阳性，意味着它们 全都能减慢分裂速度，进入冬眠状态，不是只有一小群癌细胞会冬眠。

与对照组（DMSO处理）相比，化疗处理（CPT-11，即伊立替康）的癌细胞阳性率更高

癌细胞的这种冬眠，也像动物一样是可以“醒来”的，是可逆性的改变。 全外显子组测序和“条形码分析”的结果显示，进入冬眠状态的结直肠癌细胞，并不会丧失遗传异质性和克隆复杂性，不需要基因突变就能开始冬眠。

实验还显示只要停止化疗，这些冬眠后的癌细胞就能继续增殖分裂，导致肿瘤体积增大，与化疗前的生长方式完全相同，再次化疗还能抑制肿瘤增大。这么听起来，简直就像老师一来教室安静，老师一走大家放飞的学生时代场景啊。

但学生们只是调皮捣蛋，癌细胞可是来要命的。研究团队基于此前发现的癌细胞“冬眠”基因特征，分析了癌症基因组图谱计划（TCGA）数据库的信息，发现 冬眠基因特征较高，与结直肠癌患者总生存期更短有关。

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而且把分析范围从结直肠癌扩大到前列腺癌、黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）时，这个结论也依然成立，可以说 越会自噬、越能冬眠的癌细胞，治疗起来难度就越大。

好在研究也发现了 冬眠癌细胞的弱点，就是与自噬和维持冬眠有关，表达上调的 ULN1 等一些基因 。用 ULN1 抑制剂和化疗联合处理肿瘤，不仅能显著缩小肿瘤，撤去化疗后肿瘤也不会再明显生长，使用能抑制自噬的氯喹也有相似的效果。

用研究团队的话说， 虽然冬眠能够让癌细胞躲避化疗杀伤，但这或许是癌细胞“相对最脆弱的时候”。如果其它化疗或靶向药物治疗中也存在类似的现象，那么去分别深挖相关通路，就有望找到破除耐药性的抗癌新策略。

参考资料：

1.Rehman S K, Haynes J, Collignon E, et al. Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy[J]. Cell, 2021, 184(1): 226-242. e21.

头图来源：维基百科

本文作者 | 谭硕