癌症靶向疗法研发与交易“前浪”未息，“后浪”又袭
在过去20年的大部分时间里，针对肿瘤中基因异常的疗法，不论是在制药公司和医院，还在是资本市场都大行其道，繁荣异常。
2017年8月，诺华公司(Novartis)靶向CD19的细胞基因疗法Kymriah被美国FDA批准治疗B细胞前体急性淋巴性白血病，成为首个利用患者自身免疫细胞制造的个性化CAR-T疗法。紧随其后，Kite Pharma的Yescarta于2017年10月被FDA批准治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤，促成吉利德(Gilead)斥资120亿美元收购了该公司。这两款疗法的批准及相关交易激发了对无数从事细胞基因疗法(cell and gene therapy, CGT)的初创企业的投资热情。
图表1. Kymriah和Yescarta作用机制示意
表面看来，制药公司和研发机构似乎已经把寻找新的靶向抗癌药物的工作放在了一边。但是事实并非如此，大大小小的制药公司仍在继续寻找癌症的分子驱动因素，并开发相应药物来阻止这些因素。
总体来说，3种类型的药物主导了靶向癌症药物管线。首先是阻断酪氨酸激酶(tyrosinekinase)这种致癌激酶的药物，即酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。它们在21世纪之初形成了肿瘤药物开发的支柱，并在今天继续推动着人们的研发兴趣。通常情况下，最初对TKI有响应的癌细胞会进化以规避它们，这一问题激发了一种全新的靶向药物设计来对抗耐药性。最后，提高免疫系统识别和对抗癌症能力的药物，即肿瘤免疫疗法，正在迅速增加。
对于肿瘤靶向疗法的狂热研究不仅照亮了癌症患者改善生命质量的前景，而且同时为资本市场创造了机会，使得资本可以通过踏足一波又一波的靶向肿瘤治疗研发和商业化浪潮，不断获得增长。
对于癌症新靶标的寻觅
制药公司日渐丰富的管线，加上过去几年来大量高值交易，显示出制药界和投资界对靶向抗癌药物的持续浓厚兴趣。根据英国咨询公司Informa的数据，在2018年至2020年期间，在研肿瘤免疫疗法数量增长了16%，达到2731种，而同期非免疫靶标的抗癌疗法管线增长了3%，达到2450种。在制药公司管线覆盖的前25种疾病中，有16种是不同类型的癌症，其中乳腺癌、肺癌和结直肠癌领先。
那么是什么推动了癌症靶向疗法的迅猛发展呢？
第一，生物标志物(biomarker)检测越来越容易且可得。带来此种改变的公司之一是罗氏控股公司FoundationMedicine，其FoundationOne CDx于2017年11月成为美国FDA批准的首项基于NGS的泛瘤种伴随诊断服务产品，它可以检测出324种致癌基因和可被药物靶向的重排基因。今年5月，FoundationOne CDx被批准作为诺华的口服小分子MET抑制剂Tabrecta(capmatinib，卡玛替尼)的伴随诊断。Tabrecta用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
图表2. FDA批准的21种药物使用FoundationOneCDx作为伴随诊断
生物标志物检测的进步有助于药监机构简化其审查靶向癌症药物的方法。2018年，美国FDA发布了两份关于开发和验证下一代基因测序的指导文件。FDA局长Scott Gottlieb博士声明，这些指南是为了给开发者提供支持新技术的新工具。此外，根据塔夫茨药物开发中心(Tufts Center for Drug Development)的一份报告，在截至2018年的十年间，FDA批准抗癌药物的时间比其他治疗领域缩短了48%。这是因为FDA实行了新的“优先审查”资格和其他旨在加快新药评估的程序，而这些政策尤其使抗癌药物制造商受益。据专注于医疗保健领域的专业投行SVB Leerink(硅谷银行SVB的四大业务板块之一)的数据显示，在过去十年中，77%的用于治疗癌症的激酶抑制剂被纳入了优先审评。
FDA也已经表示出对超越传统癌症治疗方式的新方法的支持，即不再基于癌症在体内的发生位置。2017年，FDA批准默克公司(Merck& Co)的抗PD-1药物Keytruda，用于治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)的肿瘤，无论其在体内的位置如何。当复制过程中出现错误时，MSI-H癌细胞无法正确修复其DNA。这种缺陷最常见于结肠癌、胃癌和子宫内膜癌，但也可能出现在数十种其他类型的癌症中，因此FDA的批准为默克的免疫肿瘤学重磅药物被广泛用于MSI-H肿瘤打开了大门。
图表3. 在12019例不同类型肿瘤中dMMR/MSI-H的分布
靶向药物的相关交易火热
靶向药物研发热潮带来了众多具有极大商业潜力的研发资产，围绕这些高值资产的合作交易也风起云涌。过去几年中，一些最大的制药行业交易都集中在靶向肿瘤疗法上，而激酶抑制剂也在那些产生最高收购报价的药物之列。自2010年来的70例聚焦肿瘤的并购中，有20例包含了激酶抑制剂。据投行SVB Leerink数据，这些交易的总价为970亿美元。
2019年，有两笔围绕激酶的大型收购完成，价值近200亿美元。礼来公司(Eli Lilly)以80亿美元收购Loxo Oncology，为肿瘤学的交易大年定下了重要基调。这项交易使礼来获得Vitrakvi(larotrectinib，拉洛替尼)，它是首个被批准用于治疗任何带有NTRK(神经营养性酪氨酸受体激酶)基因融合的肿瘤的TRK(原肌球蛋白受体激酶)抑制剂，而不论其在体内的位置如何。拉洛替尼以TRK基因为靶点，这些基因以与其他基因融合的方式来加速肿瘤生长。在支持批准的临床试验中，拉洛替尼对各种癌症的有效率为75%，包括甲状腺癌、软组织肉瘤和婴儿纤维肉瘤。
图表4. 拉洛替尼临床试验中不同瘤种患者的肿瘤尺寸最大变化
今年5月，礼来对Loxo Oncology的收购再获回报，美国FDA批准第一款RET抑制剂Retevmo(selpercatinib)，用于治疗RET基因突变或融合的肺癌或甲状腺癌。在未接受任何治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，该药的有效率为84%。在甲状腺癌中，Retevmo在84%为治疗的RET融合患者中产生了应答。
2019年6月，辉瑞公司(Pfizer)以114亿美元收购Array BioPharma公司，主要目的是为了获得MEK抑制剂Mektovi和BRAF抑制剂Braftovi。这两种药物已经被批准用于治疗黑色素瘤，此外还有30+项研究正在对多种实体瘤进行测试。这可能推高了辉瑞的每股收购报价，较ArrayBioPharma宣布收购前的收盘价溢价62%。
免疫肿瘤学是交易的另一推手
在肿瘤靶向疗法相关交易中，除了激酶抑制剂，免疫肿瘤学(immuno-oncology)研发资产同样炙手可热。为了收购IL-2靶向实验药物THOR-707的开发公司Synthorx，赛诺菲(Sanofi)不得不报出高于其他三个竞购者的价格，最终在2019年12月以25亿美元、高达172%的溢价达成交易。
图表5. THOR-707的作用机制、活性及安全性
THOR-707的吸引之处在哪里？在靶向IL-2(白介素2)的过程中，该药物增加了效应T细胞和自然杀伤细胞的数量，这两种细胞都是免疫系统识别和对抗癌症的关键。赛诺菲的研发主管John Reed预测，THOR-707将成为下一代免疫肿瘤学联合疗法的基础，尽管Synthorx尚未产生临床试验数据来支持这一预测。
结 语
制药界和投资界对于癌症靶向疗法的关注，导致了癌症药物批准的激增。根据塔夫茨药物开发中心的统计，自2010年以来，癌症药物已经美国FDA所有的新药批准中占比27%，而在1980年代，这一数据仅为微不足道的4%。
尽管癌症靶向疗法数量激增，但是借助在某些方面的优势或不可替代性，其中一部分仍能开出高价。例如，首个NTRK抑制剂拉洛替尼上市时的价格接近每年40万美元。随着靶向药物制造商逐步通过医保提高覆盖范围，他们正在收割市场，取得回报。