广谱抗癌药获FDA快速通道：针对P53突变，可治疗30种癌症

尽管靶向疗法可改善许多晚期癌症患者的预后，但携带p53突变的肿瘤患者尚无针对这些突变的精确治疗选择，而且预后往往较差。野生型（正常）p53的功能与其复杂形状和蛋白质上DNA结合域的柔韧性有关。p53蛋白氨基酸序列的单个改变会影响其与DNA结合并抑制肿瘤生长的能力，这些突变大多数发生在中央DNA结合域中，被称为热点突变。突变的p53具有致癌特性，赋予癌细胞以生长优势和对抗癌治疗的抵抗力。

目前，尚无FDA批准的针对P53 Y220C突变的治疗方法，该突变与许多癌症有关，包括乳腺癌，非小细胞肺癌，结肠直肠癌，胰腺癌和卵巢癌。FDA已将新型药物PC14586授予快速通道称号，用于治疗具有P53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。

P53突变很常见，P53突变具有致癌特性，赋予癌细胞以生长优势和对抗治疗方法能力，几乎一半的癌症有此突变。P53 Y220C突变是第9个常见的p53突变，占所有p53突变的1.8％。在至少30种不同的肿瘤类型中观察到p53 Y220C突变。

PC14586是一流的口服选择性p53激活剂，用于稳定p53 Y220C突变体，其中酪氨酸在蛋白质的氨基酸220处被半胱氨酸取代。这种单一的氨基酸变化会在p53蛋白中产生一条小缝隙，使其处于不稳定状态，无法与DNA有效相互作用。

P53 Y220C突变

该公司计划启动1/2期临床试验（NCT04585750），以评估该治疗的安全性和活性。这项开放式，多中心研究将评估PC14586作为成人P53 Y220C突变局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗方法的安全性，耐受性，药代动力学和抗肿瘤活性。1期是剂量递增研究，已针对多达30位患者进行了设计。2期旨在评估该药物在具有P53 Y220C突变的实体瘤患者中的抗肿瘤功效和安全性，预计招募多达100名患者。第1阶段的主要终点是安全性和耐受剂量，以及第2阶段的临床活性/安全性。次要终点包括第1阶段的临床活性/疗效以及这两个阶段中PC14586和代谢物的药代动力学。

要纳入研究，患者必须具有P53 Y220C突变的晚期实体恶性肿瘤，ECOG表现状态为0或1，至少接受1线抗癌治疗和进行性疾病治疗以及有足够的器官功能。如果患者在接受研究药物前的21天内接受了抗癌治疗，在28天内进行了放射治疗，患有原发性中枢神经系统肿瘤，有软脑膜病或脊髓压迫史或脑转移史，则将被排除在招募之列。

相信PC14586可以满足P53 Y220C突变的晚期癌症患者的重大医疗需求，给患者带来更多治疗选择。