从业16专业人士告诉：癌症患者从4个方面来选择免疫细胞治疗产品
导语：
一项不算新的“新”医疗技术，从理论提出到科研实践，再到规范化的大规模临床应用，至少要经历30年以上时间。但，大部分的癌症患者等不了。
撰文：王晓盈
2020年7月6日，国家药品监督管理局药品评审中心出台了一则关于公开征求《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知，逐字逐句的读完这份23页的征求意见稿（以下简称《意见稿》），作为一个在细胞免疫治疗领域从业16年的我来说，感慨良多！
一路见证着这项技术从兴起到“爆款”再到“一刀切”叫停，以及近两年的逐步“回温”，犹如过山车般的浮沉起落恰是一场历久弥坚的考验，证明了这项不算新的“新”技术顽强的生命力！
但站在历史的角度看，不论是新的理论还是新技术，都必然要经过波折困难的洗礼才有可能更加坚定踏实的绽放。
如今欣喜的是，监管层也已越来越透彻的理解了免疫细胞治疗技术的优势以及核心内涵，相信在不远的将来，可以进行规范化的临床应用，使得更多的癌症患者能从中受益！
不过，对于绝大部分的患者和家属来说，他们不一定关心政策如何解读，他们需要的还是一个能听得懂的治疗指导建议，所以本文将结合国家规范、个人行业经验，尽量通俗易懂的帮大家做一个分析判断。
医生都没有跟我推荐过细胞治疗……
这是每一位刚开始接触免疫细胞治疗的患者或家属必问的金句。
这里面的态度有疑惑、有不屑、有质问……大部分都不友好。但我报之以深深的理解。
是的，患者和家属提出质疑，是一种无奈和无助。他们对新技术无从了解，满篇的专业词汇如何能迅速抓到精髓？只能通过咨询主管医生、业内人士或了解行业规范政策来帮助自己判断。否则，患者和家属面对五花八门的新医疗技术就懵圈了。
无奈，知识壁垒永远都存在。
如何判断一项新技术是否靠谱？需要的就是逻辑分析，具体看哪几个要点，大家可参考我之前的一篇文章癌症患者最关心的问题：如何判断细胞免疫治疗癌症是否靠谱？ (温馨提示：点击蓝字，即可跳转阅读)
回到免疫细胞治疗技术，这次《意见稿》的出台，国家又对哪些有争议的方面进行了明确呢？
监管层对于免疫细胞的定义是：“免疫细胞治疗是利用人体自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增或活化，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而清除肿瘤细胞、病原体或病毒感染等异常细胞的治疗方法，包括过继性细胞治疗（adoptive cell therapy，ACT），治疗性疫苗等。……。”
我们团队是国内较早开展免疫细胞临床试验的团队。在2015年设计临床试验方案时（第一版的《免疫细胞治疗指导原则》是在2017年才发布），遇到一个较大分歧就是关于免疫细胞采样来源的问题。理论上，癌症患者之所以会患病，就是癌细胞发生了“免疫逃逸”，意味着患者自身的免疫功能不足或缺陷，如果能补充健康的、功能强劲的免疫细胞能起到更好的治疗效果。
同时，我们在小鼠身上也验证了半相合（直系血缘）免疫细胞的治疗效果。
▲该研究结果由清华细胞治疗团队于2019年发表在《Scientific Reports》
但当时的分歧就在于“敢不敢用，能不能用”同种异体来源的免疫细胞。
当然，只有在不断的争议之中，科学才会进步成长。
而如今大量的科研数据和临床数据得到了监管部门的认可，证明了异体来源的免疫细胞完全没有问题。
经常会听到患者问这样一个问题：
胃癌/肺癌/肝癌/卵巢癌/结肠癌……可以选择免疫细胞治疗吗？
理论上免疫细胞治疗技术是一种广谱的抗肿瘤治疗，适用于大部分的实体瘤，对病种没有太多的限制。（当然，作为基因工程改造的免疫细胞治疗CAR-T适用范围不太一样，它主要针对血液肿瘤）。
但免疫细胞治疗对患者疾病严重程度、总体的肿瘤负荷有一定的要求。
也就是说，无论是肺癌、胃癌、肝癌还是乳腺癌等等，都可以使用免疫细胞治疗，但如果患者肿瘤较大较多，或者疾病进展较严重时，是无法立即进入治疗，需配合其他治疗将肿瘤负荷降低后再进行免疫细胞治疗效果更好。
在《意见稿》中，也提到了免疫细胞治疗人群的选择范围：“选择免疫细胞治疗产品，疾病分期或严重程度是最重要的考虑要素之一。”
免疫细胞治疗虽没有病种限制，但由于免疫细胞治疗起效偏慢，属于“殿后部队”，所以病情快速进展的患者需要先寻求其他治疗手段的处理。
对于放疗、化疗、靶向治疗来说，评估疗效比较直观——肿瘤体积变小或不变，临床症状改善等等都可以判定效果不错，且由于这几种治疗手段起效快，能很快观察到结果。
而免疫细胞治疗，在起效速度上与前几种治疗手段有明显不同，甚至还有可能出现“假性进展”——即在治疗期间仍然发现疾病在进展。
就犹如高速行驶的汽车，一脚刹车踩下去，汽车仍然需要滑行一段距离。
但绝不能因此认为免疫治疗无用！虽然起效不快，但它更大的优势在于“耐力持久”！免疫治疗最明显的优势在于它的“长尾效应”。也就是说，肿瘤免疫治疗能给患者带来持久的免疫应答和长期的生存获益。正是因为免疫治疗在抗肿瘤过程中有独特的作用机制，它可以启动或重启患者的癌症-肿瘤循环，放大免疫效应，但不造成无限制的自身免疫应答。免疫记忆可能提供长期的免疫保护，进而使得长期生存成为可能。
所以，对于患者来说，什么样的治疗方案最佳？
答案不言而喻——在肿瘤较大，病情进展较快时，可选择快速起效的治疗手段干预进行压制。但治疗完成后，建议立即配合上免疫细胞治疗。否则术后或放/化疗后半年就出现新的复发/转移的例子比比皆是。
基于这样的特点，细胞免疫治疗的评价标准确与传统标准不同。首先，观察的时间周期需要更长，其次生活质量的改善也是免疫细胞治疗的特点和评价要素。
《意见稿》中也提到“基于免疫细胞治疗产品的作用特点，可能考虑采用包含临床症状改善或生活质量提高的复合终点，……”
在NKT细胞免疫治疗十年的临床实践中，我们也观察到大量的患者在回输了免疫细胞后，会出现类似“年轻态”的表现——比如白发变黑发、皮肤变红润细腻、毛发旺盛、精力充沛、睡眠质量好等等
所以，细胞免疫治疗的评价指标不仅仅关注肿瘤的情况，也关注患者的生活质量。而且免疫细胞治疗产品可以在体内存活较长时间，并产生长期疗效，所以进行免疫细胞治疗的患者需要长期随访。
所谓的“临床安全性”就是老百姓通常说的“副作用”。
不同于免疫抗体类药物PD-1/PD-L1，或者CAR-T可能产生的“细胞因子风暴”，免疫细胞治疗基本没有严重的毒副作用，因为采用的均是人体天然存在的细胞。
根据我们的数据统计，大约有50%的患者在回输后没有任何感觉。剩下的人群会产生与重感冒类似的症状，比如发热、寒战、肌肉酸痛、疲劳等现象。
但这些现象基本都是一过性反应，不超过10小时，症状就消失了。所以非常安全。
其实这些现象并不能叫“副作用”，反而应理解为“伴随反应”比较恰当。因为免疫被激活的标志就是人体产生了发热、肌肉酸痛等现象。
对于没有产生任何“症状”的患者，却不能反过来理解免疫系统“没有被激活”。因为每个人的身体耐受程度不一致。与任何治疗一样，同样剂量的药物进入不同的人体，产生的现象也不一而同。
所以根据是否存在伴随反应来反推是否有疗效是没有确切证据的。
其实，细胞免疫治疗技术已经走过了将近40年的时间，已经属于并不算新的“新技术”了。这几十年的时间，该踩过的坑，该碰过的雷，该承受的困难和考验都一一经历过了，也正是这样曲折中前行的历程，才让这项技术能越来越完善和成熟，才能让这项技术真正的造福癌症患者。