长期使用PPI可能存在致癌风险，合理应用可以从容应对！
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长期使用质子泵抑制剂到底有没有致癌风险，请看近期两大研究，对需要长期使用的患者该怎么办？
质子泵抑制剂（PPI）常用于急、慢性消化系统疾病的治疗，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等酸相关性疾病，以及用于预防长期服用如阿司匹林等抗血小板聚集药物的胃黏膜保护。常用的PPI包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑等，具有强大的抑制胃酸作用，抑酸效果确实，疗效持久，是目前治疗消化系统疾病最常用、最有效的药物之一，是治疗酸相关性胃病的首选药物。
大多数PPI的用药疗程在2～3个月，少数患者时间较长，尤其部分胃食管反流病患者需要长期使用PPI来控制反酸烧心症状，减少胃酸对食管黏膜的损伤；有溃疡出血风险且因心脑血管疾病需要长期使用阿司匹林者，也需要长期同时使用PPI来防止消化道出血。由于PPI强大的抑酸作用，其长期使用的安全性，尤其潜在致癌性，即是否会增加癌症风险一直是有争议的，而目前的研究结论尚不一致。
PPI致癌可能机制
胃酸由胃底腺的壁细胞分泌，各种刺激通过多个途径刺激壁细胞，再通过质子泵H+-K+-ATP酶作用引起胃酸分泌并排除。PPI通过不可逆地抑制质子泵H+-K+-ATP酶作用，抑制胃酸分泌的最终过程从而达到抑酸作用，从理论上讲，PPI能完全阻断胃酸的分泌。
当胃酸减少时，机体的负反馈机制会引起胃泌素分泌增多，从而使血胃泌素水平明显增高，在患者长期应用PPI治疗的同时，可存在慢性高胃泌素血症。体外研究表明，慢性高胃泌素血症可促进上皮细胞的生长，从而有可能导致癌症发生。
另外，胃酸本身对细菌有抑制杀灭作用，PPI使用后胃内低酸，对进入胃内的食物杀菌作用减弱，使胃肠道内细菌生长。大量研究表明，使用PPI后胃肠道内菌群发生变化，尤其肠道内菌群多样性减少，也与癌症形成有关。
研究结论
鉴于以上种种原因，长期使用PPI的潜在致癌性值得关注，而许多有关PPI与胃肠道癌症的研究结论存在矛盾的现象，无法得出一致结论，可能是由于研究设计的区别、随访时间过短、研究对象太少有关。在此介绍近年两项较有参考价值的大型研究。
一、2017年发表的香港研究
该研究将完成幽门螺杆菌根除治疗后每天服用PPI的74612例患者作为研究对象，对照组是非长期PPI使用者142460例，研究时间长达10年。对照研究得出结果，每天服用PPI并连续使用超过1年的患者，其患胃癌风险与非使用者相比高出2.4倍；超过2年者比非使用者高6.65倍；连续使用超过3年者，患胃癌风险高出8.34倍。没有根除幽门螺杆菌，但还长期使用PPI的患者，其发生胃癌的风险是经过幽门螺杆菌治疗组的8倍以上，更是倍上加倍。
该研究结论是每天服用PPI，连续使用超过1年，患胃癌风险明显增高，并可随着PPI使用时间的延长逐步增加，即显示长期使用PPI有明显致胃癌风险。
但有学者指出该项研究存在缺陷，研究对象PPI每天使用组与非使用组之间的年龄相差过大，长达10岁，而年龄是患癌的重要风险因素，随着年龄增长患癌风险必定越来越高；另外，没有排除其它重要因素如胃黏膜肠化生，这是胃癌的重要癌前病变。因此，该项研究结论的可靠性值得商榷。
二、2020年3月发表的美国研究
2020年3月发表于《美国胃肠病学杂志》的一项来自美国的最新研究，基于社区的一项大型巢式病例对照研究。该研究的研究对象为1233名胃癌患者、18595名结肠直肠癌患者、2329例肝癌患者、567名胰腺癌患者以及分别与此四类病例匹配的若干名对照者，对各分组进行统计学调整后开始对照研究，并对多个发生消化系统癌症相关的因素进行了调整。
结果显示，当PPI使用2年时，与胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌风险的增高无关；PPI的使用持续时间与胃癌无关；当PPI使用时间长达10年及以上时，结直肠癌、肝癌、胰腺癌发生率增高，并与PPI使用时间呈正相关；PPI的每日使用剂量与胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌的风险增高没有统计学上的显著趋势或证据。
该研究得出结论，大多数胃病患者短期（数月）应用PPI可认为安全，不会增高消化系统癌症的发病风险；但少数患者需要长时间使用PPI，当需要PPI连续使用几年时，要警惕其有可能会增加消化系统癌症风险，不仅仅是胃癌，还有结肠癌、肝癌、胰腺癌。
综合上述两个研究，当PPI连续使用超过1年以上时，我们需要采取适当的措施来避免或减少其增加消化系癌症的风险。
对长期使用PPI者，如何来减少PPI的副作用？
例如，对于需要长期使用抑酸治疗的“胃食管反流病”患者，笔者建议：
1.首先必须根除幽门螺杆菌。必须承认某些患者根除幽门螺杆菌后，会加重胃食管反流，但相较于高胃癌发病率，这是值得的。
2.患者必须改变饮食、生活方式，这是治疗胃食管反流病的最基本的治疗，也是有效方法。
3.先常规剂量PPI使用2个月左右，使食管损害愈合，减少PPI剂量，再到停用，因为PPI使用一段时间后如果立即停用会引起胃酸反跳。患者如果停用PPI后症状即复发，可以按以下方法调整：
尽量用最小剂量PPI进行维持治疗；
如果患者偶尔发作，每周只1～2次反酸烧心，更适宜按需治疗，即患者反酸烧心时才服药；
PPI与H2受体阻断剂交替使用，可减少两者长期使用的副作用，又可以避免H2受体阻断剂的耐药。尤其夜间胃酸反流者H2受体阻断剂更有优势；
如果患者需长期大剂量PPI才能控制症状，则建议患者做外科手术或内镜下手术治疗。
又如：对有溃疡出血风险且因心脑血管疾病或75岁高龄患者需要长期使用阿司匹林者，目前主张长期合用PPI以防消化道出血，也可以按以下方法调整：
首先必须根除幽门螺杆菌。
PPI与H2受体阻断剂交替使用，如用1个月PPI再用1个月H2受体阻断剂轮换使用。
作者：王伯军 来源：王伯军大夫谈消化