《自然》封面论文：癌症研究重大突破，揭开肿瘤转移之谜

大多数类型的癌症是致命的，因为肿瘤细胞离开了它们生长的主要部位，并发生了转移。癌细胞是否会转移不仅取决于细胞本身，还取决于远处被称为转移生态位（metastatic niche）的微环境。

在转移生长的早期阶段，癌细胞产生一个局部肿瘤微环境(转移生态位)，这与正常组织结构不同，是支持肿瘤细胞转移生长的关键。

转移生态位可是说是适宜肿瘤细胞生长的沃土，但只有一小部分癌细胞能到达那里并成功地生存和增殖下去。然而，辅助肿瘤细胞在次生部位生长的早期过程仍不为人所知，部分原因是缺乏合适的工具来分析这些事件。

2019年8月28日，英国弗朗西斯克里克研究所和剑桥大学的研究人员在 Nature 杂志发表了题为：Metastatic-niche labelling reveals parenchymal cells with stem features 的研究论文。并被选为本期 Nature的封面论文。

该研究描述了一种创新的体内标记方法（mchry -niche标记系统），用于识别和分离与刚刚迁移到次生位置的癌细胞密切接触的罕见正常细胞。这种方法有助于阐明转移生态位中转移细胞和邻近正常细胞之间的早期直接相互作用。

Ombrato等人对小鼠乳腺癌细胞进行设计，使其表达一种荧光蛋白，该蛋白含有一段脂质渗透性氨基酸残基区域，能够进入细胞。紧接着，研究人员将这些细胞注入小鼠的尾静脉。癌细胞随后在肺组织的一个部位定植，这个部位被称为转移生态位。肿瘤细胞释放的荧光蛋白被邻近的健康肺细胞吸收。

研究人员使用显微镜进行了直接原位分析，去评估这些转移生态位的健康细胞。然后取出肺组织，脂质渗透荧光蛋白的存在使这些细胞得以分离和分子表征。这一信息使研究人员能够在体外进行功能测试，以研究这种类型的健康细胞如何影响肿瘤生长。

对肺组织的分析显示，位于癌细胞五层细胞距离以内的健康细胞吸收了这种蛋白质，从而能够对与肿瘤生长新部位密切接触的健康细胞进行特异性分析。Ombrato等人注意到，肺癌细胞的数量与相邻的细胞数量之间存在直接的相关性。这些邻近的细胞包括免疫细胞，众所周知，免疫细胞有助于乳腺癌细胞在肺部的定植。

以前的研究使用其他技术来识别恶性肿瘤附近的细胞，例如，标记那些专门吸收肿瘤细胞释放的囊泡的细胞。Ombrato及其同事的技术优势在于，它提供了一种方法来标记可能存在于转移部位附近的任何类型的细胞。

但是，由于脂质渗透荧光蛋白在受体细胞中仅在48小时左右是稳定的。因此，该方法允许评估随着时间推移在转移部位发生的初始变化，但不适合长期跟踪。

作者指出，包围侵入乳腺癌细胞的正常肺细胞属于一种称为肺泡2型(AT2)细胞谱系。转移细胞受益于这种微环境，Ombrato和同事的观察表明，在体外与肺上皮细胞一起生长的癌细胞具有很高的增殖率。

作者在侵袭癌细胞附近发现的AT2细胞也具有一种相对未分化的肺细胞的特征——干细胞。在肺中，大多数AT2细胞完全分化，只有一小部分表现得像干细胞。这些癌细胞是倾向于定位在肺干细胞附近，还是将这些细胞聚集到附近? 或者，癌细胞是否会驱使邻近分化的AT2细胞发生干细胞样的命运?

为了研究这些可能性，Ombrato和他的同事研究了用AT2细胞体外培养的癌细胞。这表明，与没有癌细胞生长的AT2细胞相比，癌细胞的存在增强了AT2细胞作为干细胞的功能，并产生各种类型的分化肺细胞。

为什么一种特定类型的癌细胞会优先迁移到一个特定的初始继发部位（比如骨髓或肺）？虽然这一关键问题尚未得到充分回答，但是Ombrato和他的同事的方法对于解释这个关键问题有很大的希望。

确定研究人员在小鼠身上的发现是否与人类癌症有关将是非常重要的。Ombrato等人在含有转移性乳腺癌细胞的人类肺组织样本中发现，肿瘤附近的肺上皮细胞表达的与增殖相关的蛋白水平高于远离肿瘤侵袭部位的肺上皮细胞。了解这种分裂细胞如何支持乳腺癌生长的分析是未来研究的重要领域。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1487-6