癌症头号杀手——肺癌，靶向治疗药物何去何从？

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。最新全球癌症数据显示，每年有209.4万人被诊断患有肺癌，并且有176.1万人因死于肺癌。根据阶段和地区差异，5年生存率从4~17％不等。

而在我国，肺癌发病率和死亡率都高居首位。统计结果显示，2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万；因肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万。

目前，肺癌的治疗方案主要有手术治疗、放射治疗、化学药物治疗、靶向药物治疗、介入治疗、免疫治疗和中医药治疗等手段。在选择治疗方案时，应从病人肺癌的临床病期、病理分型、全身情况、有无重要的合并疾病来综合考虑。

本文将着重讨论已经被批准用于临床的靶向治疗药物。

虽然传统的细胞毒类抗肿瘤药物在各个不同的肿瘤治疗过程中发挥重要作用，但由于其选择性差，不能良好地分辨肿瘤细胞和正常细胞，不良反应多，临床应用受到很多因素的限制。

随着生命科学研究的飞速发展，肿瘤细胞内信号转导、细胞凋亡、血管生成以及细胞与胞外机制的相互作用等各种基本过程逐渐被阐明，抗肿瘤研制逐渐从细胞毒性药物向针对肿瘤特异性分子变化转变，如针对肿瘤细胞受关键基因和调控分子等为靶点的治疗，称之为分子靶向治疗。

分子靶向治疗以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。靶向药物具有高效、低毒、特异性强的特点。

科学家们通过对肺癌的多个突变进行探究，目前在约60%的肺腺癌中发现了驱动突变，现在发现肺鳞癌患者也会发生驱动突变。肺癌中常见的驱动突变包括EGFR突变、KRAS突变、EML4-ALK重排、ROS1重排、MET扩增、HER2突变、RET重排、BRAF突变等。

在非小细胞肺癌中表皮生长因子受体（EGFR）的19号外显子缺失和L858R突变被认为是致癌信号传导的驱动因子。在肺腺癌患者（主要是年轻的非吸烟者）中观察到EGFR基因突变的频率为10~15％。

第一代EGFR抑制剂吉非替尼虽然比传统细胞毒性化疗更有效，但未能引起持久的反应。在接近50％的复发患者中，EGFR的T790M突变被认为是EGFR抑制剂治疗耐药的原因。为了更有效地阻断通过EGFR的信号传导，开发更有效的第二代不可逆EGFR抑制剂，如阿法替尼。

第二代EGFR抑制剂主要用于克服EGFR的T790M突变介导的耐药性。然而，但是此类药物也能对野生型的EFGR产生效用，存在较为严重的剂量依赖性副作用，如皮疹和腹泻，因此大大限制了其临床应用。

阿斯利康开发了第三代EGFR抑制剂，选择性与双突变以及单突变后的EFGR结合，而不影响野生型EGFR！奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，现已在全球范围内用于治疗EGFR TKI耐药后T790M突变的晚期非小细胞肺癌。

肺癌常见基因突变和靶向药

2-7％的非小细胞肺癌患者具有ALK重排，诊断时的中位年龄约为50岁，主要是从不吸烟者或患有腺癌的轻度吸烟者。常见于亚洲人，50-60％为男性。

目前已经开发了针对ALK重排药物，包括克唑替尼、色瑞替尼和阿莱替尼，是晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的主要治疗药物。

第二代ALK抑制剂色瑞替尼和阿莱替尼比克唑替尼更有效，并且可以阻断一些克唑替尼耐药的靶向机制，例如L1196M突变和拷贝数增加，并且具有更好的穿透血脑屏障的能力。.

在1-2%的非小细胞肺癌中观察到6号染色体22位上的ROS1基因重排，主要发生在腺癌中。ROS1阳性患者在诊断时年龄较小（中位数约50岁），主要是女性、从不或轻度吸烟者。

克唑替尼在专门的ROS1阳性非小细胞肺癌患者扩增队列中被评估为ROS1抑制剂，并且被FDA批准用于ROS1阳性非小细胞肺癌患者。

国内外肺癌靶向药物对比

针对BRAF、RET、NTRK1、MEK1、PIK3CA、KRAS等基因的靶向药物目前也在临床一期、二期或三期试验中，相信未来会有更多更有效的靶向药物进入临床。但目前部分靶向治疗药物最终都不可避免的一个问题——耐药。这也不难理解，靶向药物在抑制肺癌的发生发展，而肺癌要摆脱这种束缚，发生新的突变是最常见的方式。我们只能期待新的靶向药物尽快问世，或者调整原有治疗方案。