读懂紫杉醇——最优秀的天然抗癌药物

紫杉醇别名红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20 世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。

中文名：紫杉醇

别名：泰素、紫素、特素

类别：处方药

主要适用：卵巢癌、乳腺癌

生理功能：抗癌

1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构，一种三环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。

紫杉醇是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物，经临床验证，具有良好的抗肿瘤作用，特别是对癌症发病率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等有特效。紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物，被认为是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。近年来地球人口和癌发率呈爆发性增长，对紫杉醇的需求量亦明显增大。目前临床和科研所需的紫杉醇主要是从红豆杉中直接提取，由于紫杉醇在植物体中的含量相当低（目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅有0.069%），大约13.6kg的树皮才能提出1g的紫杉醇，治疗一个卵巢癌患者需要3-12棵百年以上的红豆杉树，也因此造成了对红豆杉的大量砍伐，致使这种珍贵树种已濒临灭绝。加之紫杉本身资源很贫乏，而且红豆杉属植物生长缓慢，这对紫杉醇的进一步开发利用造成了很大的困难。化学合成尽管已完成，但由于需要的条件严格，产量低，经费高，不具有产业意义。现在紫杉醇的半合成方法已比较成熟，被认为是除人工种植外，扩大紫杉醇来源的有效途径。半合成法可以更大限度地利用植物资源，但与直接提取紫杉醇的办法并无本质上区别，需要消耗大量红豆杉树木，仍然不能从根本上解决植物源匮乏的问题。显然从红豆杉植物组织中提取紫杉醇受到极大限制，寻找获取紫杉醇的新途径具有十分重要的意义。 [1]

理化性质

紫杉醇为白色结晶体粉末，无臭，无味，难溶于水，易溶于甲醇、乙腈、氯仿、丙酮等有机溶剂。

鉴别

红外吸收：红外光谱图中的主要吸收带与对照品一致。

HPLC鉴别：在含量检测中，检测制备的色谱图中主峰的保留时间与标准制备色谱图中主峰的保留时间一致。

纯度：99-100%,以无水无溶剂的干燥品计。

有关物质：相关物质总≤2.0%。

有机挥发性杂质：符合美国药典USP和中国药典CP有机挥发性杂质要求。

比旋度：[α]20 D=-49.0°~55.0°（10mg/mL的甲醇溶液），以无水无溶剂的干燥品计。

水分：≤4.0%。

炽灼残渣：≤0.2%。

重金属：≤0.002%。

微生物限量：≤100cfu/g paclitaxel，符合对金黄色葡萄状菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌的无菌试验要求。

细菌内毒素：≤4.0%USPEU/mg paclitaxel。

红豆杉

合成方法

1、全合成

紫杉醇因其复杂和新颖的化学结构、独特的生物作用机制、可靠的抗癌活性和严重的资源不足引起了科学家们的极大兴趣。据统计全球有30多个顶尖实验室投入到紫杉醇的全合成研究中，且竞争非常激烈，成为20世纪后期有机合成化学领域的焦点。经过20多年的努力，终于在1994 年首先由美国佛罗里达州立大学的化学家 Holton和美国斯克瑞普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的化学家Nicolaou两个研究组几乎同时报道完成了紫杉醇的全合成，他们采用的分别是线性（先A环后AB环再ABC环系）和汇聚式（先分别合成A和C环，再组装在一起形成ABC环系）路线，代表了有机合成的不同策略。Holton研究小组是最早从事紫杉醇合成的研究小组之一，Holton法以价廉易得的樟脑（camphor）为起始原料，因紫杉醇侧链的合成方法由Ojima等发展而来，故又称为Holton-Ojima法，其特点是步骤少、收率高，总收率可达到2.7%。Holton紫杉醇全合成路线以细致为特色，其成功的主要原因是经历约10 年时间对紫杉醇分子构象与反应性的深入研究以及对多种化学合成方法的改进和发展。Nicolaou 的合成路线虽具有较前者简明的优点，但其总收率却远远低于前者，仅为0.07%左右。之后美国哥伦比亚大学的Danishefsky小组（1996 年）、斯坦佛大学的Wender小组（1997 年）以及日本的 Kuwajima小组（1998 年）和Mukaiyama小组（1999 年）也分别相继报道完成了紫杉醇的全合成。最新报道为 2006年日本东京工业大学的Takahashi 教授领导的小组也完成了紫杉醇的全合成。7条全合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，将天然有机合成化学提高到一个崭新的水平。从总体上看，对天然药物紫杉醇的化学全合成方法路径太长、合成步骤太多，不仅需要使用昂贵的化学试剂，而且反应条件极难控制，收率也偏低，不适合工业化生产。但是，在研究紫杉醇全合成过程中发现了许多新的、独特的反应，大量过渡金属有机催化剂、有机硅试剂的应用和反应过程中基团的保护、立体构型的建立转化，以及独到的战略思路与反应创新等，对有机合成化学以及有机反应理论起到重要的促进和补充。紫杉醇全合成的研究成果仍为有机化学合成历史上的一座丰碑。与此同时，有机合成化学家仍在积极进行化学全合成紫杉醇的研究工作，为使紫杉醇全合成走上工业化道路而不懈努力。

2、半合成

紫杉醇全合成由于步骤多、产率低、反应条件苛刻等导致成本高而无法商业化生产。同样的问题是天然红豆杉树生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22 cm，高度9 m的紫杉树大约125年树龄，其树皮极薄，厚度大约0.3～0.6 cm，这样的一棵树可以得到大约2 kg 树皮，而紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取，30 t干树皮可以得到大约100 g紫杉醇。从砍伐树木、收集紫杉树皮到分离萃取出紫杉醇，既费时、费力又需要大量的资金投入，而且砍伐树木会导致树木死亡、资源枯竭。在紫杉醇结构复杂而不能实现化学全合成、天然来源又非常有限和社会需求极大的状况下，在红豆杉中寻找量较高的紫杉醇前体化合物，然后再通过化学方法将其转化为紫杉醇是非常有效的解决途径。通过研究发现：从红豆杉植物中分离得到的紫杉醇前体化合物baccatin III的生物活性虽低于紫杉醇，但其与紫杉醇具有相同的母核结构，而且在红豆杉针叶中量较高，并可经4步化学反应得到紫杉醇，产率高达80%。这个发现为解决紫杉醇新来源途径取得了重大进展，使得大量生产紫杉醇成为可能。1993年从一种观赏性植物英国红豆杉叶子中发现存在较多的10-deacetylbaccatin III（10-DAB），而英国红豆杉叶是一种可以再生的资源。由于baccatin III 和10-DAB 在植物中的量相对较高，因而半合成的研究工作主要集中在对这两种物质的研究上。法国Universite Joseph Fourier的Denis博士在1988年首次报道了由10-DAB为原料半合成紫杉醇的研究成果，随后美国Holton教授和法国Potier教授分别申请了以baccatin III为原料半合成紫杉醇的专利，Holton 和 Potier 都认为半合成是解决紫杉醇供应问题的一条很有希望的途径。美国施贵宝公司在获得美国FDA批准后，利用Holton的专利生产紫杉醇，并决定在1994年底停止从树皮中萃取生产紫杉醇。目前紫杉醇的半合成原料主要来源于人工培育种植的红豆杉，包括一种欧洲红豆杉与东北红豆杉的杂交品种曼地亚红豆杉。

综合整理自：百度百科

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