癌症免疫治疗：粪便移植带来曙光

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图片来源：JEFF MCINTOSH/THE CANADIAN PRESS/AP PHOTO

在抗癌这条漫长且坎坷的道路上，肿瘤学家们采取了一系列策略来阻止癌症，从化疗到放疗，再到增强机体免疫防御的药物。现在，另一种潜在的疗法——粪便移植，正在临床研究中进行测试。本周，有两个研究团队已将早期成果发表在美国癌症研究协会(AACR)的年会上。这些结果表明，起初无法受益于免疫治疗药物的患者，在植入能服用药物有效患者的粪便样本后，他们的肿瘤停止生长甚至缩小了。不过，研究人员谨慎地指出，这些还只是初步结果。

在粪便移植过程中，来自健康供体的粪便样本被植入到患者肠道内，旨在将健康人的肠道微生物充满患者的肠道，并改善他们的健康。粪便移植已被用于治疗顽固的结肠艰难梭菌感染。但直到现在，粪便移植仍然没有作为癌症治疗的一部分进行测试。

尽管这两项研究到目前为止只对少数患者进行了几个月的随访，但研究人员表示，他们所取得的初步成果令人兴奋。MD安德森癌症中心的黑色素瘤研究员Jennifer Wargo说：“这是第一个临床证据表明，你可能对抗肿瘤免疫产生影响，甚至可能有反应。” Wargo正在领导一项类似的临床试验。

该研究使用了阻断PD-1的药物，PD-1是一种位于免疫细胞T细胞表面的蛋白质。该蛋白质阻断了这些免疫士兵对抗病原体和其他外来入侵者的能力，而肿瘤可以刺激PD-1来保护自己。PD-1阻滞剂多年来使一些患者的癌症得到缓解，但大多数癌症却没有反应。

在过去的几年中，研究人员已经报告了药物反应水平与肠道中细菌、病毒和其他微生物（统称为微生物组）之间的初步联系。能够受益于PD-1阻滞剂的患者与无法受益患者的肠道微生物组存在差异。更重要的是，在接受PD-1阻滞剂之前或之后不久服用抗生素(暂时清除肠道微生物)的患者往往不太成功。在携带肿瘤的小鼠中进行的实验也显示，啮齿动物在接受了药物治疗后肿瘤缩小的人类患者进行粪便移植后，药物效果更好。

一种名为Akkermansia muciniphila的肠道微生物能帮助患者对某些癌症免疫治疗药物做出反应。

这一结果激发了以色列的一个研究团队在人体测试的想法。这个由以色列拉马特甘的Sheba医疗中心的Gal Markel和Ben Boursi领导的研究团队收集了两名患有转移性黑色素瘤患者的粪便样本。这两位患者在服用PD-1药物后肿瘤消失。研究团队将他们的粪便通过结肠镜移植给另外三名对PD-1药物没有反应的黑色素瘤患者。三名患者们还口服了含有捐赠者干燥粪便的药丸。

在AACR会议上，临床医生Erez Baruch报道，所有三名患者的肠道微生物组都已改变为更接近粪便供体肠道微生物组的基因组成。在两名患者体内，来自供体的微生物似乎可以增强其肿瘤对PD-1药物的反应。一名患者的肿瘤变小了，但移植后2个月确实出现了新的肿瘤。另一名患者的肿瘤最终缩小了，而且在粪便移植后7个月状况仍然表现良好。通过对肠道和肿瘤组织的活检，研究人员发现，在粪便移植后，患者的肠道中含有更多的免疫细胞，可以感知入侵者并激活免疫系统。这些细胞也和T细胞一起浸润了肿瘤，这表明它们以前的“冷”肿瘤已经变成了“热”肿瘤，或对免疫系统可见。

另一个团队也看到了成功的迹象。该研究合作者、美国国家癌症研究所（NCI）的Giorgio Trinchieri在会议上报告称，在该试验中，通过结肠镜检查给予三名参与者供体大便，然后给予PD-1药物。一名10个月前开始治疗的患者肿瘤已经缩小。另一名患者的肿瘤在治疗3个月后没有缩小但也没有生长。

该试验的负责人匹兹堡大学的肿瘤学家Diwakar Davar说：“这两项研究的数据是相似的，这表明了一种信号。这种方法是非常具有前景，但我们需要更多的临床和力学数据，才能证明它是有效的。”Davar补充说，：“即使没有接受粪便移植，患者的肿瘤最终也有可能对药物产生反应，只不过如果粪便移植疗法无效的话，这种情况也几乎不会被报道。”

一个尚未解决的问题是究竟哪种微生物有助于提高所需的免疫活性。Trinchieri指出，在之前发表的研究中，有四个城市的肿瘤患者对药物产生了反应，他们的肠道微生物组存在很大差异，这可能是因为饮食和气候的差异。Wargo的团队成员、Parker癌症免疫治疗研究所的Christine Spencer在会议上报告称，令人惊讶的是，那些服用益生菌药片的患者（据说含有有益的肠道细菌）接受PD-1药物的治疗效果比不服用益生菌的患者更差。研究人员对此表示还有很多需要学习与研究以解决这些问题。

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