|必读 : 癌症|部分抗癌免疫药治疗适得其反, 加速癌症进展
最新研究发现：夜班工作女性患乳腺癌、皮肤癌和消化道肿瘤明显高于正常日间工作的女性，值得关注！
她65岁患有子宫内膜癌，已扩散至肝脏，预期时间不多了。但她目前感觉良好，仍在继续工作、甚至还游泳锻炼。
她的医生作为最后尝试，为她提供了一种免疫抗癌药——检查点抑制剂。这种新药对一些晚期癌症显示出奇迹般的临床疗效。患者本人也同意做最后一搏。
不幸的的是她服药3周后，癌症不但没有得到控制，反而出现肝脏转移肿瘤迅速增大...病情急转而下... ...
加州大学圣地亚哥分校肿瘤学家Razelle Kurzrock认为：“不幸的是免疫抗癌药加速了她的病情进展，这是很多医生并不知情的窘况。”
生活不可能像你想象得那么好，但也不会像你想象得那么糟。
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该案例揭示了免疫抗癌药物——检查点抑制剂的“另一面”。从机理上看，这些药物阻止激活其肿瘤细胞表面蛋白PD-1抑制T细胞，让一些晚期癌症患者病情得到明显缓解、甚至趋于正常。但免疫抗癌药也有蹊跷不定的两面性。
仅有大约20％的患者能长期服用免疫抗癌药。一些专家警告说 “这些免疫抗癌新药对于少数患者可能不是救命，甚至刺激肿瘤生长，加速扩散，无益于患者。
在免疫抗癌药作用下，事与愿违地出现癌症“超级进展”的报道越来越多，临床案例也越来越真切。这的确是医生难言的事实！
也有一些癌症专家质疑这可能是一种错觉，即患者的病情注定要进入了快速增长和恶化期，与是否应用检查点抑制剂治疗没有关系。
意大利米兰癌症研究中心肿瘤学家Marina Garassino说，我们姑且把持不同观点的专家分为“坚信者”和“质疑者”，但此争论是有意义。
下周在亚特兰大开幕的美国癌症研究协会年会(AACR)上，全球专家将重点讨论这个热点。甚至美国FDA和国家癌症研究中心(NCI)将联合主持一次座谈会探讨此重大问题。业界人士更是翘首期盼着破解疑团。
如果肯定其关联性，那么，怎样鉴别患者不适用这些日趋流行的免疫抗癌药？因为对于某些患者而言，这些检查点抑制剂不仅无助于癌症治疗或缓解，反而加速了死亡进程。
“最近，国内刚刚获批的免疫抗癌药是否也存在着类似“问题”？临床医生、研究人员和药审专家是否关注到了这个现象？
或认为患者病情不幸到了急转而下的快速进展期？有些重大突破往往在不经意间。
”越来越多案例提示癌症超速进展“被启动”了！
2016年底，巴黎古斯塔夫鲁西研究所科学家定义了所谓癌症“超速进展”。在131名癌症患者中有12位患者，在服用抗PD-1治疗3个月内，发现他们的肿瘤增长率翻倍！科学家和临床医生开始困惑这种异常现象。
2017年3月，加州大学圣地亚哥分校的Kurzrock和Shumei Kato也报告了他们治疗155名患者中，有6名患者也出现了类似结果。
还有其他团队也报告了免疫检查点抑制剂引发癌症“超速进展”的患者案例，其中在几种头颈部肿瘤患者中观察到“超速进展率”从7—29％增加不等。
就是说，在某些癌症中超过1/4的患者接受免疫抗癌药治疗反而加速“死亡进程”。不应该呀！
许多癌症专家，包括美国国家癌症研究中心药物研究部负责人Elad Sharon说“肿瘤快速增长可能是疾病自然过程，治疗中的癌症患者，特别是终末期患者，会出现病情突然恶化而无能为力的情形。”
首要问题是统一定义癌症“超速进展”概念
在本周末开始的AACR年会上，业界专家希望肿瘤界制定统一的标准化定义 “超速进展”。
其次，质疑免疫检查点抑制剂起“相反作用”，至今仍没有发现或验证抗PD-1药物如何刺激肿瘤细胞生长的生物学机制。作为一种肿瘤生物学现象，科学家希望弄清楚可能存在的机制。
Kurzrock博士从患者案例中注意到，患者进入“超速进展” 的证据是 ”有EGFR突变或MDM2或MDM4的额外拷贝。这些都是已知癌基因。其他科学家也证实了这些基因突变现象。
目前，Kurzrock博士的团队正在应用癌细胞系和小鼠模型验证那些抗癌检查点抑制剂治疗过程中以哪种方式触发了癌细胞促生长因素释放，进而加速了癌症细胞增长。
Garassino博士认为巨噬细胞可能起了关键作用。因为巨噬细胞常见于肿瘤组织内部和周围，可抑制抗癌免疫反应。在187名肺癌患者中，当接受抗PD-1药治疗后，39名患者在治疗前肿瘤组织中有异常高的特定类型巨噬细胞。她的团队去年9月在《临床癌症研究》上发表了该研究结果。
上图显示(箭头)：患者接受治疗前癌症缓慢增长；在接受免疫抗癌药治疗3周后(右侧图)，肺癌组织快速增长；第1图与第3图是治疗前后7周内癌症组织状况的变化(S. CHAMPIAT ET AL., NATURE, VOL. 15, 751, (2018) 。
然而，Garassino的研究仍未解答其中的机制，仅提示检查点免疫抑制剂药可能改变了免疫细胞抑制特性，进而有利于癌细胞快速增长。
提出癌细胞“超速进展”概念的Jean-Charles Soria，他作为第一篇原创论文合作者之一。现在他负责Astra Zeneca研发PD-L1抑制剂项目。他认为“事实摆在所有人面前，我们应当努力鉴别哪些患者会出现“超速进展”现象，以及他们的临床表现和生物学指标是什么？至关重要的是把毫无获益的患者区分出来。
如果能够事先识别出特异基因突变或生物标志物，就可以作为提示“过度进展”高风险的指标。一旦患者检测出阳性，则避免应用PD-1抑制剂治疗。
Kurzrock博士已经在临床上尝试用MDM2扩增警示是否应用PD-1抑制剂抗癌治疗。如果出现这种情形，他们将应用其他“替代疗法”。
总之，全球抗癌领域都在关注免疫治疗的最新进展，因此，弄清楚是否存在免疫抗癌药引爆癌症“超速进展”将成为了下一步的关注焦点。
抑制CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) 和PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab）的免疫疗法在癌症精准治疗领域已经引领了一场全新革命！
这些免疫疗法在部分癌症治疗中，包括黑素瘤、非小细胞肺癌和尿路上皮癌等显示出了奇效。还有2000多项临床试验正在进行中，其抗癌作用机制都是通过抑制免疫T细胞检查点途径作为目标。
然而，免疫细胞疗法诱发“超速进展”的现象，为如日中天的免疫抗癌疗法系上了巨大阴影！
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