Nature genetics 最新研究表明：男性比女性更易患癌

根据美国2008-2012年统计数据表明,男性比女性罹患癌症的风险大于20%,甚至在某些癌症中男性患癌的概率是女性的2倍比如膀胱癌(图1),这是令人感到震惊的。最近来自博德研究所针对这样令人费解的情况进行了研究,发现女性中能够逃避X染色体失活的六个肿瘤抑制基因(ATRX, CNKSR2, DDX3X, KDM5C, KDM6A和MAGEC3)的双等位表达能够解释一部分为什么男性比女性更容易患癌症。

Fig 1. 癌症类型的年发病率随着时间的推移。男性（蓝色），女性（绿色），或所有病人（黑色）

之前有研究表明,在癌症样本中X染色体上位于非PAR区域的基因的突变频率在男性中明显高于女性。比如, KDM6A这个基因位于X染色体的Xp11.2，负责编码组蛋白赖氨酸甲基化酶UTX,发现它在男性中功能缺失突变更加明显。作者推论逃避了X染色体失活的肿瘤抑制基因能够解释男性癌症高发的原因,并提出了相应模型(图2)。因为在男性中只需要一个缺失突变就可以导致基因失活而在女性中需要两个。

Fig 2.逃避X染色体失活的肿瘤抑制基因导致癌症发生偏差模型

根据TCGA的数据,这六个基因在癌症中男性比女性突变频率明显偏高(表1-图3)。

Fig 3. 男性肿瘤中更高频率体细胞功能缺失突变的基因.

同时,结合TCGA表达谱数据分析显示,这几个逃避X染色体失活的肿瘤抑制基因在女性中的表达量高于男性癌症患者且是显著的(图4)。

Fig 4. DDX3X,KDM5C,KDM6A在头颈部鳞状细胞癌,肾透明细胞癌中男性与女性RNA-seq表达差异

X染色体失活的逃避能够导致女性X染色体上的肿瘤抑制基因的两个拷贝的表达，然后男性只有一个拷贝。逃避X染色体失活的肿瘤抑制基因假说就是这些基因的偏等位表达能够增强女性对癌症的预防，因此导致一些肿瘤在男性患者中是高发。

Dunford, A., Weinstock, D. M., Savova, V., Schumacher, S. E., Cleary, J. P., Yoda, A., … Lane, A. A. (2017). Tumor suppressor genes that escape from X-inactivation contribute to cancer sex bias. Nature Genetics, 49(1), 10–16.