凤凰独家丨“伦敦病人”奇迹：身患癌症才可以治愈艾滋病？

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撰文/marvinp （旅美学者、分子生物学博士）

今年3月初，一位被称为“伦敦病人”的患者吸引了全球目光，因为他可能是世界上第二位被治愈的艾滋病患者。根据发表在《自然》杂志上的结果，截止2019年2月，该患者在不使用抗病毒治疗长达一年多的情况下，体内的HIV依然保持在检测不到的极低水平。十多年前，曾有位“柏林病人”的艾滋病首次被治愈，这次“伦敦病人”的成功，似乎给人们指出了一条充满希望的治疗途径。那么“柏林病人”和“伦敦病人”两人的成功预示着艾滋病即将被攻克吗？无可否认，他们带来了巨大的鼓舞和启发，但他们接受的疗法并不是适合大规模推广的全能方案。现在对于艾滋病的可行策略，重点还是提升公众认识，积极预防加上抗病毒治疗。

ART能够控制病情，却不能带来“治愈”

HIV是人体免疫缺陷病毒的英文缩写，这类病毒能攻击并摧毁人体的免疫细胞，特别是CD4 T细胞，因此随着病情发展，HIV阳性患者体内的CD4 T细胞会逐步耗损，对外来感染的防御力下降，当CD4 T细胞下降到每毫升血液中计数不足200时，患者就发展到了艾滋病阶段。艾滋病自上世纪80年代进入公众视野以来，已在社会上造成巨大恐慌和严重损失。

为什么HIV特别可怕？虽然病毒都不是善类，流感病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒等也都曾惊天动地，但现代人并不特别担忧这些病毒，其一是有疫苗， 其二是人体的免疫系统能形成积极的防御网。而HIV的可怕之处，在于其感染的对象是免疫系统，先让防御网瘫痪，然后为其它病原体的侵入大开方便之门——艾滋病相关死亡的领先原因是结核病；同时，因为患者缺乏免疫系统，癌细胞也少了内建的清除机制，所以患者患癌的风险也较高。

据美国疾控中心的数据，2017年全球新增约180万HIV患者，虽然大部分新增患者来自于撒哈拉以南的非洲，但亚洲、拉美以及东欧的增加也不容忽视。全球共有约3700万人携带HIV，在那年内约有94万人死于艾滋病相关。

这些患者中，接受抗逆转录病毒疗法（ART）的患者有接近2200万人。HIV是一种RNA逆转录病毒，这类病毒能侵入细胞，借用宿主的机制复制自己的遗传信息，如果对该过程加以抑制，就能降低HIV的复制和传播。ART就是联用多种药物来抑制逆转录病毒复制的疗法，因为经常涉及到三种以上的药物，犹如调制鸡尾酒时混合的多种饮品，所以也被称为“鸡尾酒疗法”，它能有效降低血液和体液中的病毒数量，减低HIV传播的可能性。ART在20世纪90年代中期开始使用，之前，感染HIV的患者在短短几年内就会发展到艾滋病阶段，而现今的患者如果能在病情进展前坚持服药，他们的预期寿命甚至能与未感染HIV者相当。随着ART的使用，艾滋病相关死亡率已从2005年的最高点逐年下降，携艾生存的患者数目稳中有升，这与当年格列卫问世后改变了癌症治疗的趋势类似。

在ART的治疗下，虽然患者依然是HIV阳性，但他们血液中的病毒载量会低到检测不到的程度，在这种状态下，他们能长期存活，并且几乎没有通过性途径传播HIV的可能性。美国疾控中心从2016年开始宣传“检测不到=无传染性（undetectable = untransmittable）”，就是指的HIV患者在坚持用药后达到的状态。虽然ART有效，但它也有一定的副作用，恶心呕吐、腹泻、口干、头晕头痛、皮疹等等，而且要长期定时服药的依从性也是个挑战，最重要的是，ART能够控制病情，却不能带来“治愈”，也即从肌体中清除HIV的目的，如果患者停药，他们的病毒载量可能会回升，造成病情进展。因此，研究者从未停步，一直在寻找更好的疗法，希望能长期且安全地治愈HIV感染。

治愈“柏林病人”和“伦敦病人”的疗法，难大规模推广

而“柏林病人”和“伦敦病人”所接受的骨髓移植疗法，其实最初的目的都不是治疗HIV感染。 “柏林病人”在1995年感染HIV并开始了抗病毒治疗，但让他接受骨髓移植的原因，却是因为他在2006年被诊断患有急性髓性白血病（AML）这种血癌，AML的疗法之一是骨髓移植（造血干细胞移植）。进行骨髓移植前要清除患者本身的免疫系统，他的主治医生想到了绝妙的好主意，既然要进行伐毛洗髓的大手术，为啥不干脆给他换个能抵御HIV的骨髓呢？这样既治疗了癌症，又可能治疗HIV，一举两得皆大欢喜。问题只有一个，什么样的骨髓/造血干细胞能抵抗HIV？

世界上真的有部分人群对HIV天生有抵抗力，因为他们体内一种名叫CCR5基因存在突变。CCR5基因能合成一种位于免疫细胞表面的蛋白，一些HIV病毒靶向CD4 T细胞时，需要有CCR5蛋白的帮助才能结合并侵入细胞（如下图）。如果CCR5基因出现突变，特别是CCR532突变，会造成CCR5蛋白较短，无法达到细胞表面，犹如将乐高积木的组合接口从圆形变成了方形，HIV因此不能顺利结合到细胞上，侵入感染更无从说起。因为人的染色体是成对的，需要这对染色体都包含CCR5突变才能有效预防HIV。白种人中大约有1%存在这种基因突变，但亚洲、非洲和美洲人中非常罕见。

“柏林病人”自己就是携带一个CCR532突变基因的杂合子，也即他的两条染色体中有一条含有突变型的基因。医生为他找到的移植用造血干细胞携带两个CCR532型基因。他接受移植后停止了抗病毒治疗。在2008年完成治疗后至今的11年内，他体内都未检测出HIV，而且不仅仅是血细胞，他的肝脏、肠道、大脑、淋巴组织等都是HIV阴性。因此，“柏林病人”被认为是彻底治愈了，HIV已从其肌体中被清除干净。这是自HIV进入公众视野四十多年来首位被治愈的患者，而且直到今年初都是唯一的成功案例，其后的一些类似手术都未能获得成功。 直到“伦敦病人”的出现：该患者在2003年感染HIV，此后接受抗病毒治疗控制病情。在2012年，患者被查出患有霍奇金氏淋巴瘤，有接受骨髓移植的必要。因此在2016年，医生先清除了患者体内的T细胞，然后为其移植带有CCR532突变的造血干细胞，希望籍此重建患者的免疫系统。患者在2017年9月停止使用抗病毒药物。结果显示，他的免疫细胞逐步不再表达正常的CCR5，而是产生带有突变性的CCR532，术后一年多在不使用抗病毒治疗的情况下，患者体内的HIV依然处于“检测不到”的水平。医生认为有两个可能，其一是移植的干细胞对HIV有抵抗力，其二可能是新的干细胞把被HIV感染的细胞清除了。虽然还需要更长期的随访以检测HIV在其他组织中的情况，但截至目前为止，结果可以说是成功让该患者的HIV感染达到“功能性治愈”或者“持续缓解”的程度。 “伦敦病人”的意义，在于证实了“柏林病人”不是孤证不立的特殊案例，而是可重复的疗法。除了这两位之外，还有一位相似患者接受手术后已经停药3个月，研究者正在对其进行观察以确定长期疗效。这些接二连三的实例显示，HIV治疗的新时代似乎到来了？可惜的是，治愈了“柏林病人”和“伦敦病人”的疗法，很难大规模推广： 其一，是因为HIV感染极少需要进行骨髓干细胞移植，这种移植手术有风险，即使对癌症患者都是不得已时的选择。“柏林病人”和“伦敦病人”都是因为身患癌症才采取这种疗法，而对艾滋病产生的疗效，是治疗癌症时搭上的便车。如果只是单纯的HIV感染，目前的ART疗法的风险收益比较佳。 其二，是要找到合适的供体很难，器官移植本来就面临着供体不足的困境，在配型合适时还要有CCR532突变更是难上加难；据统计，患者找到合适供体的概率是十万分之一，而中国人含有CCR532突变的比例大概是0.23%，所以要找到天然含有CCR532突变且配型合适的供体，概率只有亿分之二三——中六合彩头奖的概率还要比这个高几十倍。 其三，如果供体没有CCR532突变，那么我们通过基因编辑给他增添这个突变来行吗？理论上来说，是可以考虑的一条道路，但CCR5在体内的功能并不只是开门揖盗，它还有其他功用，如果只为治疗HIV将其删除，可能会引起免疫应答紊乱，曾有研究显示，具有CCR532突变的人群面对流行病的预后较差，感染流感病毒的死亡率是对照组的4倍，并且近年进展颇快的癌症免疫疗法在这类人群中的治疗效果可能受该突变影响，因此，即使是能弄出CCR532突变，也需要整体衡量值不值得； 其四，是CCR5并不是HIV病毒依仗的唯一帮手，虽然CCR5是HIV感染中最常见的受体蛋白，但有些种类的HIV是靠另一个名为CXCR4的受体蛋白来结合免疫细胞，还有些HIV能同时利用CCR5和CXCR4，对于这些种类的HIV，就算能移植CCR5突变的细胞也可能没有太大帮助。在中国，最流行的HIV中有较高比率偏好CXCR4，所以只针对CCR5的预防手段可能对中国的HIV疫情效果不佳。而且，HIV表面结合蛋白的突变率很高，即使是本来偏好CCR5的HIV，在缺乏合适的受体时也可能受压力而变，利用CXCR4来感染细胞。因此，虽然CCR5是个吸引人的靶点，但治疗艾滋病时可能需要精细打磨，单纯采用基因编辑或者其他方法，不可逆地去掉CCR5受体并非完美之策，更谈不上是必要的预防性措施。

HIV病毒可以使用CCR5或者CXCR4受体 既然目前HIV疗法未臻完美，眼下最好的疗法还是预防。HIV的主要传播途径是性传播、血液传播，母婴传播。对于HIV感染者，按时按量服药，达到“检测不到=无传染性”的状态是对人对己都负责的态度；对于未感染者，正确使用安全套，不共用针头这类能见血的器械，定期体检，已经能做到基本程度的预防，而对于有可能与感染者发生较多接触的未感染者，可以与医生交流一下PreP和PEP这类阻断药物的使用需求。PreP是暴露前预防性药物，用于降低从高危行为感染HIV的风险，美国FDA在2012年批准了Truvada作为处方药，它是种抗艾滋药物的复合性PreP药物，有研究显示，按要求服药能有效降低86%的HIV感染风险。而长达5年的随访尚未显示其有严重的副作用。PEP是暴露后预防性药物，它是在接触到HIV后72小时内用于紧急抑制病毒感染的药物，适用于突发情况后的补救性措施，比如遭受性侵和工伤事故等。PEP的副作用较大，如果是经常要处于高危环境的群体，使用PreP更合适。 在现今的治疗条件下，同样是需要药物控制的慢性病，同样可以达到不传染的状态，HIV患者常要承受比糖尿病或者高血压患者更多的社会眼光。在1989年的《艾滋病及其隐喻》中，苏珊·桑塔格已经上穷碧落下黄泉地分析尽了艾滋病患者被边缘化的道理，只是道理大家都懂，HIV患者要脱离被污名化和他者化的状态，还需要医疗研发和社会认识一同进步才行。 参考资料 SG. Deeks et al., Nature Reviews Disease Primers, 2015， DOI:10.1038/nrdp.2015.35 https://www.cdc.gov/hiv/ http://www.unaids.org/