新发现|影响免疫疗法通路的蛋白质，或成解锁癌症疫苗的钥匙

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癌症免疫疗法作为人类治愈癌症的希望之一，于2018年获得了诺贝尔生理学或医学奖，其原理是通过移除障碍，使人体自身的免疫系统得以发挥功能，清除体内的肿瘤细胞，例如，目前研究显示有40%的黑色素瘤患者对免疫疗法有反应，通过免疫疗法能使他们的免疫系统T细胞攻击癌细胞，进而控制病情。

2019年2月6日，《Nature》以题为“Anti-tumor immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells”，刊登了一项来自芝加哥大学、清华大学和中科院的合作成果，在癌症免疫疗法领域，研究团队通过开辟平行路径在实验小白鼠身上取得了大幅进展，将小鼠的癌症控制率从40%左右，提高到近100%。该论文首次报道了树突状细胞通过RNA m6A甲基化修饰调控溶酶体蛋白酶的翻译效率，并进而影响肿瘤抗原特异性T细胞免疫应答的新型机制，为免疫检查点阻断疗法提供新的联合治疗策略、潜在靶点和理论支持。

这项研究主要依赖于操纵树突细胞，使它作为信使，连接先天和适应性免疫系统。但2015年，何川教授，时任芝加哥大学化学、生物化学和分子生物学John T. Wilson杰出服务教授，以及芝加哥大学生物物理动力学研究所，发现和鉴定了一种蛋白质，叫做YTHDF1，这种蛋白质会影响树突细胞的抗原加工。YTHDF1会控制破坏潜在肿瘤抗原的蛋白酶水平，最终限制它们对T细胞的呈现。

这个限制是免疫疗法中一大障碍。新发表的这项成果正是基于此问题，在消除了YTHDF1蛋白质之后，树突状细胞增加了吞噬肽、将其降解并呈递给T细胞的能力。这为对检查点抑制剂反应不佳的患者开辟了一种新的，可能有效的治疗癌症的方法。

相关研究人员表示：“越来越多的证据表明肿瘤新抗原在产生自发抗肿瘤免疫反应和预测临床对免疫疗法的反应中具有重要作用。尽管患者中存在大量新抗原，但由于未能获得足够和持久的抗肿瘤免疫应答，完全消除肿瘤是罕见的。我们发现持久的新抗原特异性免疫受YTHDF1蛋白调节。与野生型小鼠相反，YTHDF1缺陷小鼠显示抗原特异性CD8 + T细胞抗肿瘤反应升高。在YTHDF1 缺失的小鼠中，PD-L1检查点阻断的治疗功效得到增强，暗示YTHDF1是抗癌免疫治疗的潜在治疗靶点。通过将YTHDF1敲除，与针对PD-L1的检查点抑制剂结合，我们在小鼠模型中得到了几乎完全的肿瘤控制，不是40%的反应，而是接近100%的患黑色素瘤的小鼠对PD-L1抑制剂有反应。”

与芝加哥大学医学副教授、肠胃科专家Marc Bissonnette一起，何川的团队用直肠癌患者的活检组织做了进一步的检测。在以往的研究中，直肠癌患者对免疫疗法的反应率远低于黑色素瘤患者。他们发现，如果患者组织中YTHDF1蛋白水平较高，T细胞的渗透率就低；反之，如果患者的YTHDF1蛋白较少，T细胞的渗透则大大加强。何川认为“这证明人体在YTHDF1蛋白的表现上跟小鼠有很高的相似度”。

团队目前还没有发现敲掉YTHDF1蛋白在小鼠身上有可测量的毒性，基于此，何川判断相应的治疗方法对受体应该比较温和友善。团队希望早期的人体测试能够在一年之内展开。

“癌症治疗中的一个重要问题是'怎样才能获得更好的抗原呈递?'”，共同作者Ralph Weichselbaum博士强调。他是芝加哥大学Daniel K. Ludwig杰出服务教授兼放射肿瘤学主席。“这项研究打开了很多门，”他说。“它为免疫系统提供了一整套新的目标，从新的抗原集到潜在的抗癌疫苗。这是一种跨部门、跨学科的合作，可能导致意外的发现。“

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