精彩纷呈 成果丰硕 第九届中美癌症研究前沿论坛完美收官
大会胜利闭幕
9月16日下午，历时两天的“第九届中美癌症研究前沿论坛暨第六届郑州国际癌症防治论坛”圆满完成各项议程，胜利闭幕。
大会主席、美国荷美尔研究院院长、中美（河南）荷美尔肿瘤研究院院长董子钢致闭幕辞。
他说，本次大会有幸邀请到美国驻华大使Terry Branstad，美国驻武汉总领事Jamie Fouss，省政协副主席、郑州大学校长刘炯天，省人大常委会选任代表联络工作委员会副主任李广胜，省卫生计生委主任阚全程、省外专局局长徐宗勤等领导，梅奥医学中心前首席执行官Glenn Forbes，美国国家科学、工程院、艺术与科学院三院院士Carlo M. Croce，中国工程院院士王红阳以及来自中、美、韩、日等国内外300余名专家学者出席论坛。
论坛举行期间，30余位国内外顶尖科学家围绕“肿瘤精准防治”的主题，结合常见多发恶性肿瘤，从肿瘤基因组学、肿瘤个体化预防和治疗、肿瘤临床转化研究等角度入手，分享了他们多年心血凝聚成的最新研究成果，内容丰富，紧扣前沿，为我们呈现了一场高端学术盛宴。
期待通过这个平台，传播肿瘤防治前沿理念，促进各国医学科研机构合作交流，不断提高肿瘤防治水平，为早日攻克癌症尽我们最大的努力。
以下摘录9月16日16位讲者的精彩论点，与君分享。
01
美国国家科学、工程院、艺术与科学院三院院士Carlo M. Croce带来了《通过MiRNA异常调节发现新的慢性淋巴细胞白血病的联合治疗靶点》的报告，miR-15/16缺失并导致BCL2过表达是慢性淋巴细胞白血病（CLL）中一种常见的发病机制。事实上，BCL2抑制剂venetoclcax，对慢性淋巴细胞白血患者的治疗效果极好。但是，venetoclcax单药治疗不能根除大多数患者的白血病微小残留病灶。Carlo教授团队试图探究由miR-15/16调控的其他能够参与CLL发病过程的靶点。Carlo教授发现ROR1能够与miR-15/16结合并在90%的患者中编码一种癌胚表面蛋白。ROR1做为Wnt5a的受体，可以被ROR1的单克隆抗体cirmtuzumab靶向结合。结果显示cirmtuzumab单抗协同加强venetoclcax对慢性淋巴细胞白血患者的治疗效果。
02
在世界范围内，肝癌发病率在癌症发病率中占据第六位，肿瘤相关死亡性疾病的第二位，其中超过一半的新发病例和死亡发生在中国。由于早期诊断困难，进展迅速，缺乏针对性的药物，肝癌的存活率极低。由于各种危险因素，遗传易感性，形态多样性和微环境差异，这些异质性极大地限制了肝癌靶向治疗的进展。肿瘤的巨大异质性是精确治疗的主要障碍。基于个体患者的异质性，精准医疗为癌症个性化诊断和针对性治疗提供了新的方向，甚至使我们能够对高危人群进行提前的筛查。
中国工程院院士、国家肝癌科学中心主任王红阳分享了《肝癌靶向治疗的机遇与挑战》，她着重介绍了肝癌EGFR靶向治疗和及耐药的最新研究进展。EGFR在肝脏巨噬细胞-库佛氏细胞中高表达并促进肝癌的进展。另外王院士分享了他们的最新发现，CHKA分子与EGFR、mTORC2等存在互作关系，并参与PI3K-AKT信号通路，在肝癌中起着关键作用，是肝癌的预后及耐药治疗的潜在靶点。
03
胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的侵袭性极强的原发性脑癌。美国哥伦比亚大学癌症遗传学研究所教授张志国带来题为《MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶）增强子促进其表达并导致替莫唑胺（TMZ）耐药》的报告，他及研究团队发现定位于MGMT启动子区的一种新型增强子，在TMZ抗性患者的人源异种移植物组织样品以及临床复发GBM组织样品中均处于活化状态。体外功能性实验证实，该增强子可通过上调MGMT的表达诱导其对GBM一线治疗药物TMZ的耐药性。综上，靶向MGMT或可抑制TMZ抗性的形成。以上发现有望改善TMZ耐药性GBM患者的临床治疗效果。
04
越来越多的证据表明，抗癌治疗的成功依赖于治疗后的病人的抗肿瘤免疫力。癌症治疗诱导的细胞应激反应最终引起细胞死亡，包括细胞凋亡，自噬，坏死性凋亡和焦亡。重要的是，这些不可逆转的死亡过程伴随着细胞死亡相关分子模式(CDAMPs)的主动或被动释放。CDAMPs可以被相邻细胞上的相应模式识别受体(PRR)感知，包括肿瘤浸润免疫细胞，并最终调节肿瘤微环境(TME)中的免疫忽视，耐受性，炎症和抑制。心理压力被视为癌症发生，发展和复发的风险因素。临床研究和流行病学调查显示，癌症患者的抑郁和焦虑症患病率经常被忽视。
中国医学科学院苏州系统医学研究所研究员马瑜婷带来题为《应激反应和抗肿瘤免疫》的报告，她及团队最近利用移植和原发肿瘤模型发现社交失败(SD)触发的精神压力会影响化疗和免疫治疗的功效。SD不仅影响神经内分泌应激介质的分泌，而且还显著改变DC的基因表达谱并抑制TME中的Th1/Tc1应答。现在我们正在研究精神压力和治疗诱导的抗肿瘤免疫之间的机制联系。
05
口腔癌转移是全世界范围内的致命性的健康问题。发现口腔癌早期标志物，降低疾病发生率及死亡率迫在眉睫。大连理工大学制药科学与技术学院药理学科带头人肖桂山带来了题为《一组微小RNA 1207-5p通过靶向类胰蛋白酶-α-1（TPSAB1）介导的上皮间质转化途径抑制口腔鳞状细胞转移》的报告，他收集大量口腔病理组织，通过DChip技术及多种生物化学方法鉴定出miR-1207-5p在口腔局部癌组织中显著上调并能够促进口腔癌细胞的增殖和转移。并证实TPSAB1是miR-1207-5p的靶标。进一步机理探究发现：miR-1207与HGF-cMET-TGF-β-Smad4/7协同调控口腔癌的转移。
06
姜黄素是姜黄的主要成分，可用于结肠癌的化学防治。韩国首尔大学生化药学院教授、肿瘤微环境全球核心研究中心主任Young-Joon Surh带来了题为《姜黄素通过改变SIRT半胱氨酸残基的转录后修饰抑制结肠癌细胞活性》的报告，在明确SIRT1/NRF2信号通路在结肠癌细胞增殖与迁移中的关键作用后，他的团队进一步的研究发现姜黄素可通过与SIRT1蛋白67位的半胱氨酸结合使其去磷酸化失活并诱导SIRT1的泛素化降解，进而抑制结直肠癌细胞活性与迁移能力。上述姜黄素对SIRT1蛋白的转录后修饰机制也已在体内实验中被证实，以上研究结果将有助于结肠癌的临床防治。
07
分子靶向治疗开启了肿瘤学的个性化医学时代。基因分子谱分析是靶向治疗的重要前提。美国德克萨斯大学西南医学中心血液和肿瘤学教授David Eric Gerber带来题为《癌症分子谱分析－技术、成果与挑战》的报告，David教授从多方面讲述了癌症分子谱分析技术。从Sanger测序到二代测序再到全基因组测序，基因分析技术日渐成熟。另外David教授着重介绍了血液学检测相比于组织样本检测的优势，血液学检测能够极大的提高肿瘤检测分析的时效性和特异性。David教授也提当前面临的挑战，如检测费用过高；检测结果的精准性等。总之癌症分子谱精准分析仍需广大科研人的共同努力。
08
中国科学技术大学附属肿瘤医院朱景德教授介绍了一种通用有效的溶瘤腺病毒治疗方法，他及团队把人工合成的特异性的肿瘤启动子（SCSP）整合到腺病毒载体中，并特异性启动E1A的表达。试验证明这种合成的溶瘤腺病毒的抗肿瘤活性是普通溶瘤腺病毒（Onyx015）100多倍。目前朱教授团队建立了STSP数据库，已经鉴定了48种癌症特异性且高表达的基因，16种通用顺式作用元件，8种保守元件。他们团队从肝癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌和骨癌等细胞系中筛选了960种基因，其中11种已经确认为癌症特异性基因。现在已经成功克隆了其中6种基因的启动子并整合到溶瘤腺病毒中，通过体外癌细胞和体内异种移植瘤试验发现这些病毒具有良好的抗肿瘤效果。
09
表观遗传修饰异常区常是癌症易感区，并可作为癌症风险指征。研究表明，幽门螺旋杆菌感染引起的慢性炎症可引起胃部细胞的甲基化异常。TET蛋白的下调与DNA甲基转移酶（DNMT）的异常活化是CpG位点甲基化异常的主要原因。
日本国家癌症中心研究所教授Toshikazu Ushijima（牛岛浚和）带来了题为《表观遗传领域：形成机制与临床应用》的报告，通过多样本、多中心的前瞻性队列研究，发现基因水平与表观遗传水平的突变在癌症风险预测中的作用具有组织特异性，其中甲基化水平的提高或是预测胃癌风险的有效评估指标。本研究为表观遗传学在疾病风险预测领域中的应用提供了有力的证据。
10
华中科技大学同济医学院教授、楚天学者朱峰带来了题为《TOPK通过磷酸化ULK1抑制自噬并导致胶质瘤细胞产生耐药》的报告，ULK1蛋白激酶是自噬启动的重要调控因子，但是其调控机制尚不明确。朱峰教授发现，TOPK能够磷酸化ULK1的Ser495、Ser469和Ser533位点而降低ULK1的活性和稳定性，并进一步抑制胶质瘤细胞的自噬启动。此外，TOPK的抑制剂可以增加胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性。朱峰教授的这一发现给神经胶质瘤治疗中替莫唑胺耐药难题带来了光明。
11
研究报道WT1基因是经典的抑癌基因。然而，有报道称它也可作为致癌基因发挥作用。WT1基因的缺失与Wilms肿瘤相关，细胞内导入外源性WT1基因使其致癌性靶基因转录受到抑制。相反，WT1的高表达与各种癌症类型患者的不良预后相关。人们尚不知道为什么WT1在某些条件下可以作为抑癌基因而在其他条件下可作为致癌基因。
大会主席、美国荷美尔研究院院长、中美（河南）荷美尔肿瘤研究院院长董子钢教授也带来了题为《WT1基因是抑癌基因还是致癌基因？》的报告。他报告了CUG翻译WT1（cugWT1）作为经典AUG翻译WT1（augWT1）的一种N末端延伸形式，在大多数癌细胞系和癌组织中过表达并且具有致癌基因的作用，然而经典的augWT1是一个肿瘤抑制因子，能够抑制cugWT1的功能。cugWT1的翻译是CUG密码子上游开始的，与augWT1的编码区域同框。cugWT1蛋白诱导细胞转化并增加c-myc、Bcl-2和Egfr的基因表达，而过表达的augWT1抑制癌细胞的集落形成并通过募集组蛋白去乙酰化酶-1（HDAC1）抑制相同靶基因的表达。此外，我们发现Akt磷酸化cugWT1的Ser62位点并且保护cugWT1免受F-box蛋白（FBXW8）诱导的蛋白酶体降解。这些结果是癌症生物学领域的一个重大突破，能够很大程度上促进WT1基因功能有关争议的解决。
12
炎症反应是宿主细胞防御外界不良刺激，维持机体内稳态的重要生命活动。韩国诚信女子大学人类生态学院饮食与营养系首席研究员 Hye-Kyung Na教授发现15-KetoPGE2具有抗炎和抗癌活性。她带来的报告《15-酮前列腺素E2（15-KetoPGE2）增强抑制STAT3调控的炎症反应并增强胞葬活性》中称，机理研究发现，15-ketoPGE2能够直接和STAT3相互作用并显著抑制其活性进而抑制乳腺癌的生长。另外，15-KetoPGE2能够引起TIM4受体的高表达，并进一步导致Nrf2 和HO-1 表达的上调；同时TIM4 的高表达可以通过LC3 相关自噬途径进一步促进细胞的胞葬作用。
13
约15%的癌症与由同源重组（HR）中端粒延伸替代机制（ALT）造成的端粒缺失相关。本研究表明内源性DNA损伤富集于ALT癌细胞的端粒区，且其同源重组过程由双链断裂（DSBs）介导。ALT通路的激活会导致细胞异质性增加，诱导癌化。
基于以上发现，中山大学生命科学院教授、“珠江学者”杰出教授赵勇带来题为《靶向ALT癌症：理论基础与治疗方法》的报告，他及团队鉴定出一种新型顺铂衍生物Tetra-Pt（bpy），可选择性地诱导端粒ssDNA转化为G-四链体，并在同源重组过程中干扰链间侵入。该化合物在小鼠异种移植物模型实验中也表现出良好的抗ALT细胞增殖活性。综上，Tetra-Pt（bpy）或可作为抗ALT癌症的新型靶向治疗化合物。
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流行病学调查和临床研究表明，运动有利于健康，如降低许多慢性疾病的风险，包括癌症，并改善患者的治疗反应，提高生活质量。另外，不同的人对运动有不同的反应和容忍度，过度运动可能对健康有害。多器官的氧化应激和能量代谢与运动带来的有害作用以及各种疾病的发病机制密切相关。
北京大学药学院分子与细胞药理学系博士生导师余四旺带来题为《Nrf2 与运动：氧化还原的运用与超越》的报告，Nrf2是协调细胞氧化应激反应和药物代谢的关键转录因子。近年来，人们发现 Nrf2 可能通过与 AMPK 通路的互作直接或间接地调节能量代谢。同时，运动可激活肌肉、心肌、呼吸道、脑等器官的 Nrf2 信号。运动通过激活 Nrf2 信号来防止对乙酰氨基酚、四氯化物和酒精诱导的急性肝损伤，并抑制化合物诱导的肝癌发生和肝癌移植瘤的生长。研究结果为合理利用运动健康效应提供了新的科学依据，并为运动干预和模拟提供了潜在的靶点。
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食管鳞状细胞癌患者大多分布在东南亚和中亚地区，由于缺乏靶向药物，临床上多采用5-氟尿嘧啶或顺铂作为一线化疗药物。中美（河南）荷美尔肿瘤研究院Mee-Hyun Lee教授带来题为《食管鳞状细胞癌的潜在治疗靶标》的报告，其研究采用MS/MS分析、激酶芯片酶谱分析、计算机模拟筛选等方法，筛选出AKT（丝氨酸/苏氨酸激酶）和FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2，受体酪氨酸激酶）为食管鳞状细胞癌的潜在靶点，并分别在体外、体内实验中证实了以上因子在食管鳞状细胞癌增殖中的重要性。综上，这些靶点的发现将为食管鳞状细胞癌化疗的临床用药提供更多选择。
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中美（河南）荷美尔肿瘤研究院刘康栋教授带来题为《以鸟氨酸脱羧酶（ODC）为靶点的食管鳞状细胞癌(ESCC)化学预防》的报告。ESCC的癌前病变具有双向不稳定的特性，即能发展成癌症，也能通过适当的干预变回正常的上皮组织。这种癌前双向性给ESCC化学预防提供了可能性。刘教授团队发现ESCC癌前病变中ODC的表达水平明显升高。二氟甲基鸟氨酸（DFMO）做为ODC的抑制剂，能够通过MAPK及AKT/mTOR/p70S6K通路显著抑制ESCC患者源性的小鼠肿瘤模型（PDX）中肿瘤的生长。另外，DFMO 和DIM 的联合使用在PDX模型中表现出更明显的抑制作用。刘教授的研究结果给ESCC的治疗提供了新策略。
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