第九届中美癌症研究前沿论坛精彩论点分享
专家论点
9月14日-16日，由中美（河南）荷美尔肿瘤研究院、河南省肿瘤医院（郑州大学附属肿瘤医院）主办共同举办的“第九届中美癌症研究前沿论坛暨第六届郑州国际癌症论坛”在郑州隆重举行。参会人员热情高涨，学术氛围浓烈。
本文摘录9月15日14位讲者的精彩论点，与君分享。
01
美国梅奥诊所前首席执行官Glenn S. Forbes从美国梅奥诊所的建院历史、发展历程、文化传承等讲起，结合自己作为放射科医师在梅奥诊所工作的心得，他强调，团队协作、分享合作在科研工作中至关重要。他认为，癌症的预防与治疗不能靠个人，而需要各领域的专家通力合作，不断前进、反思、再前进。疾病无国界，在医学合作上更应无国界。
02
美国FDA肿瘤学卓越中心代理副主任刘克在癌症药物和生物制品的审批及临床研究方面具有丰富经验。他着重介绍了FDA的快速审批措施，从监管部门的角度指导我们如何加快研发药物的批准，缩短FDA审批的周期，确保产品早日上市服务患者。刘教授以突破性治疗为例，和大家分享了FDA审批突破性治疗产品的原则和优势。此外，他详细介绍了FDA的癌症卓越中心加速产品研发的多种政策，如无缝设计，改进入组办法等。FDA针对药物研发者制定了多种制度加速审批速度，提高审批质量，更大程度的服务患者。
03
遗传因素，包括生殖系统突变与体细胞突变，在肺癌的形成与发展中起着重要作用。长江学者、南京医科大学校长沈洪兵作了题为《中欧人群癌症基因组学比较研究》的报告。他及团队通过一万多例样本的全基因组关联分析，该研究发现了40多个肺癌易感区域，其中12个位点与肺腺癌相关，9个位点与肺鳞癌相关。对比中欧的研究发现，以上肺癌易感位点既有共性又存在显著差异，如EGFR等基因突变的频率在中国地区的发生频率远高于欧洲地区。随后，该研究利用肺癌易感位点构建了遗传评分系统，鉴定出RB1、STK11等肺腺癌驱动基因、SOX2、MYC等肺鳞癌相关基因。此外，本研究通过多组学整合分析的方法首次揭示了免疫微环境在肺癌易感性突变中的作用，进一步加深了对肺癌发生与发展的认识，为促进肿瘤的个性化防治提供了新的思路。
04
蜂胶含多种多酚类物质，具有抗炎、抗菌、抗病毒、免疫激活等多种生物学活性。国际食品科技联盟院士王进崑带来的《蜂胶的抗癌作用与代谢组学研究》，评估了不同提取方法获得的蜂胶提取物对人口腔癌KB细胞中环氧合酶-2（COX-2）的抑制作用，并将其应用与人类消化道的体外模型。与水提物、甘油提取物相比，蜂胶的乙醇提取物因酚类与黄酮类物质的含量增加，具有更好的抗氧化作用和更高的COX-2抑制活性，并且其生物活性不受正常消化过程的影响。代谢组学分析结果显示，蜂胶经消化产生的大量咖啡酸乙酯（CAPE）及相关衍生物，能进一步改善口腔癌患者的炎性反应。以上发现将在缓解口腔癌患者的病情中发挥重要作用。
05
明尼苏达大学肿瘤细胞生物学和转化研究主任Sergio Alejandro Gradilone在其报告《纤毛疗（Ciliotherapy）：靶向原发纤毛治疗癌症》中指出，纤毛是一种基于微管结构的细胞器，从细胞质膜延伸到细胞外，在肺、乳腺、前列腺、胰腺、肝等上皮细胞中普遍存在。包括胆管癌（CCA）在内的多种恶性肿瘤中，原发纤毛普遍缺失，但这种缺失在肿瘤发生中的作用尚不明确。该研究发现胆管癌细胞中的miRNA22、miRNA433的降低可导致HDAC6的过表达，进而激活自噬作用导致纤毛缺失，最终促进肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭。在胆管癌小鼠模型中，对HDAC6的抑制可通过对原发纤毛的影响显著抑制肿瘤的生长。以上结果表明，原发纤毛可作为胆管癌治疗的重要靶标，并有望应用于乳腺癌、肠癌等原发纤毛缺失类癌症的治疗中。
06
中国国家癌症中心、梅奥癌症中心国际顾问谢恒博士做了题为《NIH / NCI 怎样支持新药研发和精准医学试验》的报告，介绍了美国国立卫生研究院(NIH)/国家癌症研究所(NCI)为建立国家临床试验网络和支持转化研究和创新药物开发所做的努力。他表示，每十亿美元研发的药物中，能批准应用于临床的新药逐年减少。
药物研发缓慢，价格昂贵而且失败率高的问题，是当今转化研究和药物开发人员目前所面临的主要挑战。以药物筛选为例，筛选1万中药物大约需要10-12年时间，最终能临床应用的却只有1-2种。这些药物进入临床应用之前，需要经过体内和体外效果的验证，此外也要检测这些药物的毒副作用。最后，这些药物经过三期临床实验，验证其疗效以及毒副作用等最终应用于临床病人。
07
治疗抵抗是肿瘤患者死亡的最重要原因之一，是肿瘤研究难点领域。青年长江学者、西安交通大学李磊教授的《前列腺癌、肾癌治疗抵抗分子机制》主要报告了该研究团队针对前列腺癌和肾癌治疗抵抗的调控机制及转化医学的研究成果。具体取得了以下学术成绩：（1）发现了雄激素受体及相关信号在前列腺癌去势抵抗及肾癌靶向血管治疗抵抗新调控机制，雄激素受体促进肾癌血管生成。（2）发现了肾癌的3个新的基因的突变位点和1个新的前列腺癌干细胞标志物，揭示了其在驱动肿瘤干细胞特性及治疗抵抗中的重要调控机制。例如发现新基因PrLZ基因作为CRPC新的治疗靶点，该基因通过抑制自噬参与PCa化疗抵抗。另外ARVT参与ENZ耐药促进CRPC进展。（3）探索炎症细胞信号在前列腺癌及肾癌治疗抵抗中的新调控机制。如肥大细胞与RCC血管形成负相关，巨噬细胞能促进前列腺癌的发生，并能促进前列腺癌的转移。
08
卵巢上皮癌（EOC）是最致命的妇科癌症之一。韩国首尔国立大学医学院癌症中心主任Yong Sang Song 博士的《卵巢癌早期预测与预后评估的临床病理数据及多组学整合分析》对多年的EOC临床样本及数据进行了病理学以及多组学的整合分析，建立了EOC早期检测与预后评估系统。主要成就包括对EOC患者血液样本微生物组的宏基因组学分析构建早期检测模型，对EOC患者临床记录的病理特征、生存期以及基因组学分析绘制出铂类药物敏感性图谱，对EOC病例组织样本的转录组学分析确认了药敏性图谱的准确性并对建立了预后评估模型。综上，以上模型以及分析方法将在EOC乃至各种癌症的精准医学治疗中发挥重要作用。
09
美国加州大学欧文分校（UCI）泌尿外科研究主任资晓林带来的题为《去势抵抗性前列腺癌中的WNT信号通路：新疗法的分子靶标》报告，详细介绍了Wnt信号通路在去势抵抗性前列腺癌治疗中的作用。资教授及团队发现去势能够引起LEF1和NRP2蛋白表达量显著升高。其中NRP2作为Wnt通路的靶点参与雄激素信号转导。敲低NRP2能够显著抑制前列腺移植瘤的增长。另外，资教授进一步讨论了分泌型Wnt拮抗剂和贝伐单抗联合应用在去势抵抗性前列腺癌治疗中的应用。
10
中南大学湘雅医学院肿瘤研究所曹亚教授带来的题为《EBV(LMP1)在鼻咽癌上的致癌作用》报告，她表示，由病毒导致的癌症占人类所有癌症的10-15％。Epstein-Barr病毒是一种重要的致癌病毒。EBV导致的恶性肿瘤在20年内增加了14.6％。作为头颈癌的亚型，NPC鼻咽癌在病因学上与EBV感染有关。重要的是，LMP1在NPC发病机制中起关键作用。CIMP被定义为高活性的整体和非随机CpG岛的甲基化。EBV感染是一种表观遗传的介导者，与CIMP密切相关。我们首次揭示了LMP1不仅上调DNMT1的表达和活性，而且还促进其线粒体易位。诱导pTEN的表观遗传沉默和AKT信号传导的激活以及氧化磷酸化（OXPHOS）复合物的下调。grifolin，一种源自高等真菌的天然酚类化合物，能够通过抑制DNMT1的表达和活性以及其在NPC细胞中的线粒体保留来减弱糖酵解并恢复线粒体OXPHOS功能。grifolin可能是一种有前景的先导化合物。这种天然产物的可用性可能通过靶向DNMT1而阻碍肿瘤细胞代谢重编程。
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花椰菜芽中富含的异硫氰酸酯、葡萄糖苷等成分可通过NRF2信号通路使机体对化学致癌物产生抗性。美国匹兹堡大学癌症中心肿瘤流行病学预防计划主任Thomas W Kensler博士作了题为《靶向NRF2防治癌症：机遇与挑战》的报告。通过本研究团队在中国启动地区开展了包括前期的肠道微生物组学分析、花椰菜芽有效成分的正交试验、花椰菜芽制剂的化学干预实验以及有效剂量评估检测等一系列临床试验，旨在评估花椰菜芽有效成分及其制剂抵制环境等外在因素的致癌作用。研究结果表明，花椰菜芽制剂可迅速且持久地增强人体在环境污染条件下的解毒作用，通过干预NRF2通路有效降低空气污染对人体健康的影响。有关花椰菜芽制剂在癌症治疗中的相关临床试验也正在进行中。
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胰腺癌是预后最差的恶性肿瘤之一。俄克拉荷马大学癌症预防与药物研发中心主任Chinthalapally V. Rao教授及其团队的《针对胰腺癌预防的癌前病变》，利用KrasG12D或KrasG12V突变的基因工程小鼠为模型，应用转录组学方法鉴定出炎症小体通路P2X7R，胃泌素信号CCK2R和核心粘蛋白合成酶GCNT3可以作为胰腺癌预防的新型药物靶标。联合利用LOX/COX抑制剂利克飞龙（licofelone）及EGFR抑制剂吉非替尼对胰腺癌的预防效果显著。另外利用小分子抑制剂靶向GCNT3同样能够抑制人胰腺上皮内瘤变向胰腺癌发展。从Rao教授的报告可以看出，GCNT3，CCK2R和EGFR做为新靶点能够给胰腺癌的预防与治疗提供了新思路。
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北京大学临床肿瘤学院病因学研究室主任邓大君教授的《P16羟甲基化和真甲基化在转录沉默中的相似效应》报告中显示，基因组中的5-甲基胞嘧啶可能会被氧化成为5-羟甲基胞嘧啶。总体P16甲基化（P16M）包括P16羟甲基化（P16H）和真P16甲基化（true-P16M），是肿瘤发展早期的高频率事件。在带有甲基化P16等位基因的HCT116和AGS细胞中，密集的5-羟甲基化胞嘧啶被富集至P16外显子1反义链的CpG岛区域。在H1299和AGS细胞中，P16-TET诱导P16H和P16脱甲基并导致P16表达被重新激活。值得注意的是，P16H仅仅在分选的无P16表达的P16-TET H1299和AGS细胞中检测到。DNA羟甲基化与单纯甲基化一样抑制P16基因转录，同时二者均能显著增加上皮异型增生癌变风险，他们之间效果相似不需要区分。
14
天然化合物是抗癌药物的主要来源，在过去25年中，天然抗癌化合物的作用机制得到了广泛研究。天然化合物能够干预肿瘤细胞的免疫系统，引起细胞死亡。韩国首尔大学药学院副教授Marc Diederich博士带来的报告《具有药理潜力的天然化合物诱导的典型及次典型细胞死亡》，通过OT-52，OT-55以及OT-52联合BH-3衍生物，OT-55联合伊马替你分别阐述了天然化合物在阻遏细胞周期，激活ER压力，促进细胞死亡中发挥的作用。Marc教授的报告对天然化合物的研发具有重要启示作用。
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