吸烟，如何导致胰腺癌的发生？

吸烟是公认的胰腺癌发生的独立危险因素之一，但单纯的尼古丁替代治疗不能彻底避免烟草对机体的损害，尼古丁和其代谢产物仍具有很强的基因毒性和致癌性。

记者：李光亚

来源：医学界肿瘤频道

胰腺癌发生牵涉到遗传因素，个人因素（高龄、肥胖、糖尿病、胃切除手术等），环境因素（吸烟、放射线接触等），饮食因素（高脂饮食、缺少蔬菜等）。

今天我们要谈的是胰腺癌与环境因素中吸烟的关系。

很多研究已经证实，吸烟是胰腺癌发生的独立危险因素。1964年，Wynder等首次提出吸烟与胰腺癌密切相关，认为吸烟者的患癌风险为不吸烟人群的1.7倍。

烟草烟雾中包含4000种以上的化合物，其中至少69种已知致癌物，如稠环芳香烃类、N-亚硝基胺类、芳香胺类、甲醛、1,3-丁二烯等；其中有害气体有一氧化碳、一氧化氮、硫化氢及氨等；还有很强成瘾性的尼古丁。

吸烟如何导致胰腺癌发生？

现在的研究认为一是烟草可以引起细胞内信号通路改变；二是烟草能引起胰腺组织微环境改变。例如以下结果：

1、针对不同肿瘤的多项研究均未能发现经典抑癌基因DRAS、TP53与吸烟或烟草中的致癌物摄入相关。但Blackford的研究发现，虽然吸烟与K-ras、p53、Smad4等常见肿瘤相关基因的突变无明显相关，但吸烟患者的胰腺癌组织中检测出了另外一些并不常见的基因突变，这些突变的概率明显高于不吸烟患者。

2、上皮间质转化在恶性肿瘤的侵袭及转移过程中有重要作用。而Dasqupta的研究证实，尼古丁可以诱导E-cadherin和β-catenin表达下调，随之引起间质蛋白、纤连蛋白、波形蛋白表达上调，诱导上皮间质转化，为肿瘤的侵袭和转移创造条件。

尼古丁和其代谢产物与细胞膜表面的烟碱样乙酰胆碱受体相结合，激活包括EGFR、ErK等在内的多条信号通路，赋予细胞无限增殖的潜能，逃避体内凋亡机制的监管，最终导致恶性肿瘤的发生。

3、Alexandre通过动物实验得出结论，吸烟可以刺激大鼠胰腺组织出现纤维化和炎性改变，造成胰腺的慢性损伤，加重慢性胰腺炎的病理改变。

临床及分子生物学研究提出，吸烟尤其烟雾中的尼古丁成分能导致胰腺细胞对外界刺激的敏感性增强，进而产生对细胞本身有害的反应如淀粉酶的分泌异常、空泡形成及致密核形成。

4、Wittel等的动物实验说明，吸烟可以导致实验动物出现胰腺组织学损伤，进一步影响细胞分泌功能。

表观遗传学参与的胰腺癌发生

近些年的研究热点还有一个是表观遗传修饰。Soma等人对食管鳞状上皮的研究显示，在DNA甲基转移酶3a的作用下，尼古丁诱导抑癌基因FHIT甲基化，减弱FHIT蛋白表达。

北京朝阳医院消化科的研究也发现，尼古丁引起胰腺导管上皮细胞从头甲基化转移酶DNMT3a、DNMT3b活性增高；尼古丁诱导包括ppENK 、UCLH1等抑癌基因异常高甲基化。他们认为，可能是尼古丁作用于胰腺细胞表面的烟碱样乙酰胆碱受体，进而激活细胞内MAPK信号通路，引起DNMT表达上调，可能引起抑癌基因的异常高甲基化失活，最终导致胰腺癌发生。

目前尚缺完全复制的动物模型

吸烟是公认的胰腺癌发生的独立危险因素之一，并且呈现剂量及时间相关性。因胰腺癌死亡的患者中，约1/4是与吸烟存在直接关系的，相对于不吸烟人群，吸烟者诊断胰腺癌的平均年龄要提高8至15年。所以说，了解吸烟导致胰腺癌发病和进展的机制，对早期发现和干预它有重大意义。

大量研究也说明，单纯的尼古丁替代治疗不能彻底避免烟草对机体的损害，尼古丁和其代谢产物仍具有很强的基因毒性和致癌性。

但是目前还不能建立完善的可以完全复制慢性烟草摄入的动物模型，传统的实验动物如仓鼠或大鼠都存在实验时间上的限制，现在的LSL-Kras胰腺癌小鼠、Pdx1-Cre小鼠在内的新型实验动物的出现可能帮助我们更深入的探索吸烟在诱发胰腺癌发生中的作用。

（本文报道自“2016朝阳国际医学大会”上，来自北京朝阳医院消化科主任郝建宇教授的演讲。）

注：2016年11月18-19日“2016朝阳国际医学大会”在京隆重召开，大会由首都医科大学附属北京朝阳医院与北京医学会北京分会主办；首都医科大学、北京大学医学部、北京市职业病诊断质量控制和改进中心联合主办。朝阳国际医学大会已成功举办两届，此次会议主题为“精准医学与大数据的时代”，共设有10个专题论坛，国际四十余位在呼吸、心血管、神经、麻醉、病理、疝外科、急危重症、血液、消化、职业病与中毒及转化医学、放射、泌尿系统疾病等领域的顶级专家以及国内数位颇具影响力的工程院院士亲临论坛，为全体与会者做了精彩纷呈的报告和演讲。作为高端精品医学交流平台，会议设置既有院士论坛，也有各临床医学专题论坛；既有着眼全局、高屋建瓴式的对医学发展的战略思考，也有注重临床、实操性很强的诊疗规范、手术演示。

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