有这个基因突变的患者总生存期更长！替代版TMB可预测免疫疗效

胃癌虽然在全球范围内既没有排上发病率第一的癌症，也没有位居癌症死因的第一把交椅。但它摇身一变，到了中国却稳稳地牢坐我国癌症发病率第一的位置，全球的胃癌患者几乎有一半都在中国。

胃癌还是个很麻烦的家伙，治疗的药物非常有限，且大多数胃癌患者的生存期不到两年。尽管免疫检查点抑制剂PD-1药物的出现打破了这一僵局，但PD-1药物的疗效也是千差万别的。

PD-1药物疗效差异的问题深深为难住各国科学家们，他们想破脑袋还是没有攻克这一难题。于是他们想退而求其次：有没有什么指标能够预测患者接受PD-1药物的疗效呢？而他们的这一想法在2016年得到了启发。

2016年，施贵宝（BMS）宣布其PD-1药物Opdivo在非小细胞肺癌III期临床研究中未到达主要临床终点。随后，BMS研究人员回头分析实验数据这才发现，那些肿瘤突变负荷（TMB）水平高的患者经Opdivo治疗后，肿瘤缓解及生存获益的结果都显著高于化疗。

这个发现让BMS公司狠狠地松了一口气：还好疗效不佳不是Opdivo的锅，而是TMB水平惹的祸。一时间，TMB名声大噪，立马吸引了各国研究人员的目光。

来自韩国成均馆大学医学学院的研究人员也曾报道TMB水平对PD-1药物治疗的影响：PD-1药物治疗胃癌患者，TMB水平高的患者的客观缓解率达到88.9%；而TMB水平较低的患者的客观缓解率仅为11.1%。（详情请见：100%的客观缓解率！这类胃癌患者使用PD-1抑制剂将大大提高疗效！）

此外，在一项非小细胞肺癌一线治疗临床研究中，研究人员发现TMB水平高的患者在经PD-1药物Opdivo和CTLA-4药物Yervoy联合治疗后，延长了一年的无进展生存期。

这些事例都说明了TMB水平与免疫检查点抑制剂治疗的响应率有显著的正相关关系，换而言之，TMB水平可以很好地预测患者能否从免疫检查点抑制剂治疗中获益！但是TMB到底是何方神圣呢？

TMB是我们常常用来评估药物疗效的一个指标，它所代表的含义是：每百万碱基中被检测出的基因点突变和插入缺失突变的个数。那些TMB水平越高的癌症患者，体内癌细胞产生的新抗原越多，被免疫细胞识别的可能性也就越高。即TMB水平越高，患者可能从免疫治疗中获益更多。

那么什么因素与TMB水平相关呢？

近日，来自天津癌症研究所的研究人员为我们找到一个相关基因——MUC16，该基因的突变与TMB水平正相关。MUC16突变的胃癌患者有更高的TMB水平，且该患者的总生存期也更长。相关研究结果发表在《JAMA Oncology》上。

研究人员对437个美国胃癌患者及256个亚洲胃癌患者的样本进行基因检测，在168个（38%）美国样品组和57个（22%）亚洲样本组观察到MUC16基因突变。

MUC16基因能够编码肿瘤抗原，若是其发生突变，可能会编码出新的肿瘤抗原，被免疫细胞识别，从而影响临床结果。研究人员分析了MUC16突变的胃癌样品，发现：无论是美国还是亚洲胃癌患者，MUC16突变都与TMB水平显著相关。

美国患者的TMB水平及总生存期

中国患者的TMB水平及总生存期

MUC16突变的胃癌患者有更高的TMB水平，且该患者的总生存期也更长。MUC16未突变的胃癌患者的中位生存期是26.7个月；而突变患者的中位生存期为46.9个月，提高了近1倍。

MUC16突变与TMB水平正相关的这个发现让科学家们欣喜不已！如上文所说，癌症患者可以通过检测肿瘤组织中的TMB水平来预测免疫检查点抑制剂治疗的疗效。然而，很多患者并没有足够的肿瘤组织可供检测，且有些患者并不适合做组织活检。因此，可将MUC16突变作为评估TMB水平的一项指标，利用基因检测的方式相对而言较为简单方便。

不仅如此，MUC16在许多癌症中经常会突变，例如：胰腺癌、乳腺癌、肺癌和膀胱癌等。可以推测，该检测方法的应用还是较为广泛的，不仅仅局限于胃癌。

希望各国科学家能继续对MUC16基因进行深入研究，确定MUC16突变与TMB水平的关系，将更多的技术检测带到广大的癌症患者身边，指导患者选择治疗方式，让更多患者受益。

来源：上海细胞治疗工程技术研究中心

参考文献：

1.Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer

2.Association of MUC16 Mutation With Tumor Mutation Load and Outcomes in Patients With Gastric Cancer