实验性药物可以治疗“不可挽回的”癌症

许多癌症难以治疗，因为它们共享一种非常难以靶向的错误细胞信号传导途径。一项处于人体试验边缘的新实验药物能否成为急需的突破？

细胞信号传导途径称为RAS / MAPK，它影响许多细胞功能，包括生长，分裂和死亡。所有癌症病例中约有一半- 在一系列不同组织中 - 在这一途径中存在缺陷。

现在，加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）和位于加利福尼亚州雷德伍德市的Revolution Medicines的研究人员已经确定了一种针对RAS / MAPK途径的新方法，该途径也称为MAPK / ERK途径。

在一篇现已发表在“ 自然细胞生物学 ”杂志上的研究论文中，他们描述了一种实验药物如何有效地“解耦”通路到达细胞的生长信号。

这种化合物，他们称之为RMC-4550，显着减缓了胰腺癌，肺癌，皮肤癌和结肠癌以及在小鼠中生长的人肺肿瘤的实验室细胞系中的癌症进展。

高级研究作者，加州大学旧金山分校卫生学临床肿瘤学家Trever G. Bivona博士说，“RAS / MAPK”是最重要的癌症信号传导途径之一，但到目前为止，针对该途径开发靶向药物的大多数尝试已经结束。失败。”

他指出，事实上，寻找针对该途径的药物已经证明是如此具有挑战性，以至于一些科学家将其比作对癌症治疗的“圣杯”的追求。

癌症和细胞信号传导

当细胞异常生长并形成称为肿瘤的肿块时，就会出现癌症。肿瘤可能停留在它开始的地方 - 也就是说，保持“原位” - 或者它可以成为侵入性的并且生长成邻近的器官和组织。

细胞也可以脱离原发肿瘤，通过血液和淋巴管迁移，并在身体的其他部位建立继发性肿瘤。这个过程称为转移。转移性肿瘤细胞具有原发性肿瘤的特征。

随着肿瘤的生长，它们会破坏健康的组织和器官，并最终威胁到它们维持生命的能力。

基因的改变和影响其行为的因素驱动着癌症的复杂过程。一些改变“ 映射到信号通路 ”，影响细胞的生长，分裂，移动性和命运。

RAS / MAPK是这样一种途径，它从一个从细胞外部到达的“上游”信号开始。当相关的细胞表面蛋白或受体检测到信号时，它将触发称为RAS的内部细胞蛋白。

然后RAS激活一系列分子反应，触发其他蛋白质，包括RAF，MEK和MAPK。

该途径是一系列分子事件，控制几个“下游”遗传过程，通过打开和关闭基因促进生长。

虽然这种情况正在发生，但另一组称为肿瘤抑制因子的蛋白质正在控制这条通路，以便增长不会失控。NF1是一种蛋白质。

针对RAS / MAPK途径

当涉及一种或多种蛋白质的变体使分子事件级联不稳定并导致细胞生长失控时，产生涉及RAS / MAPK途径的癌症。

作者指出，这些变异或“致癌改变”“推动了广泛癌症的发展。”

在开发针对RAS / MAPK途径本身或其下游结果中的特定缺陷的药物方面没有太大成功。

造成这种情况的一些原因包括这些缺陷难以用药物作为目标，并且癌症很快就会对有效的药物产生抗药性，并很快找到通过该途径的替代途径。

一段时间以来，人们认为RAS / MAPK中易患癌症的缺陷涉及一种或多种促进过多生长的蛋白质。

然而，Bivona博士解释说，最近，研究人员发现原因可能是癌症易发突变使得级联中的一些蛋白质对生长信号过度敏感。他把它比作整个路径上的“调高音量”。

因此，他和他的同事们想知道阻断该途径可能是阻止癌症生长的更好策略。这是他们的研究基本证明的。

针对SHP2'解耦'途径

通过与Revolution Medicines合作 - 他们为研究提供了部分资金并开发了实验药物 - 加州大学旧金山分校的研究小组表明，他们可以通过靶向一种名为SHP2的酶来阻止几种癌症的生长。

SHP2是“支架分子”，其在RAS / MAK途径的起始中起关键作用。它允许受体蛋白质触发RAS。

阻断SHP2有效地将通路与外部生长信号解耦。

研究人员测试了RMC-4550对数十种癌细胞系的影响，这些细胞系被认为对外部生长信号敏感的各种突变蛋白。这些包括3类BRAF突变，某些KRAS突变和消耗肿瘤抑制因子NF1的突变。

他们发现携带这些突变的肺癌，结肠癌，胰腺癌和黑色素瘤皮肤癌细胞对该化合物有反应。它减缓了这些细胞中的癌症生长，并且在某些情况下甚至杀死了细胞。

该药物在小鼠中停止或缩小肿瘤

最后，他们测试了在小鼠中生长的人肺癌肿瘤中的实验药物。他们使用了五种不同的非小细胞肺癌小鼠模型。

每个肺癌都有一个团队在早期细胞系实验中发现的突变。

结果显示该化合物阻止肿瘤生长或导致肿瘤缩小，动物经历“最小的副作用”。

有计划在今年晚些时候进行人体试验，以测试一种叫做RMC-4630的SHP2抑制剂的功效和安全性。

“现在，我们第一次认为我们有一个可以对抗一部分RAS / MAPK驱动的癌症的一般策略。”