科学家分析了大量遗传癌症数据，帮助开发新的个性化癌症治疗方法

苏黎世联邦理工学院生物医学信息学教授Gunnar Raetsch领导的一个研究小组评估了癌症医学中最大的基因数据集：美国癌症基因组图谱（见专栏）。Atlas汇集了来自数千名癌症患者和33种癌症的DNA和RNA水平的肿瘤细胞的遗传信息。通过他们的分析，ETH科学家发现了新的癌症特异性分子变化，可能有助于癌症治疗的发展。

许多以前对癌细胞的遗传分析都集中在它们的DNA上 - 遗传信息的“基本”版本，可以这么说。这些研究检查了基因，看它们是否含有肿瘤特异性突变。此外，研究了基因是否特别活跃或无活性取决于肿瘤。

现在，ETH的研究人员更进了一步，仔细研究了RNA分子，它们负责转录细胞的DNA。但在这些分子可以作为蛋白质生物合成的蓝图之前，它们经历了一系列转化细胞过程：在一个称为剪接的过程中，专门的酶切割出RNA分子的整个切片并将两侧的序列连接在一起。RNA分子可以以多种不同的方式进行剪接，专家称之为“选择性剪接”。换句话说，作为基因的拷贝，RNA分子可以提供各种蛋白质形式的蓝图，其基础是在剪接过程中奠定的。

可选择的拼接经常发生

在他们对肿瘤特异性选择性剪接的分析中，Rätsch及其同事研究了前所未有的遗传癌症数据，检查了来自8,700名癌症患者的RNA分子序列。他们在许多癌症患者中发现了数万种先前未描述的可选择性剪接变体。

研究人员还能够证明，在大多数被测试的癌症类型中，肿瘤组织中的选择性剪接比健康组织更频繁。它在肺腺癌中尤为突出，其中可选择的剪接比健康样品中的频率高30％。

由于这项研究，研究人员获得了关于哪些分子因素导致癌细胞中高选择性剪接率的新见解。一些鼓励选择性剪接的基因突变已为人所知，但现在该团队能够识别出另外四个基因。

免疫疗法的新停靠点

“癌症导致细胞的分子和功能发生变化。你可以说在癌细胞中，齿轮中有很多沙子，”Rätsch小组的博士后研究员AndréKahles说道，该研究的两位主要作者之一。“在分子水平上，变化不仅以个体DNA突变的形式出现，我们已经知道了很长一段时间，而且在很大程度上也是以不同种类的RNA剪接的形式，因为我们能够在我们的综合分析中显示。“

研究人员说，并非所有新发现的RNA分子变化都必然会引起癌细胞的功能变化。尽管如此，分子差异可以为新的治疗方法提供信息 - 例如，具有癌症典型剪接模式的细胞可以用免疫疗法治疗。

在靶向癌症免疫疗法中，身体自身的免疫系统经过训练，可以识别典型的分子癌症标记物，从而可以攻击并杀死癌症组织。健康的身体组织是独立的。

目前，只有少数癌症患者可以用这种方法治疗，因为只有约30％的病例存在适用于免疫疗法的肿瘤特异性标志物。新发现的可变剪接变异导致蛋白质的变化，而这些变化又可以作为肿瘤特异性标志物：高达75％的病例被发现具有可能用于开发特定药物的这些新标志物。

深入分析更大的数据集

简单地获得关于可变剪接频率的信息本身就非常有价值。具体而言，科学家们认为，许多剪接手术的肿瘤组织特别容易受到其他类型的免疫治疗，即非靶向免疫治疗。他们希望将此假设作为ETH Domain的个性化健康和相关技术（PHRT）研究计划的一部分进行探索。

对于此处描述的研究，研究人员分析了数百TB的原始数据。“为了分析如此庞大的数据量，我们需要大量的计算机时间和快速的存储系统。如果没有超级计算机，这项研究就不可能实现，”ETHRätsch教授说。他和他的同事两年前从纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心来到苏黎世联邦理工学院，在那里他们开始了这项研究。一旦进入瑞士，他们就与ETH的IT服务部门合作，建立了Leonhard Med计算机系统，让他们可以安全地处理巨大的基因组和其他医疗数据。