一文读懂：肝癌靶向治疗10年新进展
等了10年，肝癌终于有新药啦！
作者丨doctor_cancer
来源丨医学界肿瘤频道
根据全国肿瘤中心发布的权威数据：2015 年我国肝癌患者预计新发 47 万，男性患者占 34 万，女性 13 万，比例占全世界的 55%。
对于早期肝癌患者来说，手术切除是唯一的根治性手段，但大部分患者确诊就是晚期，没有手术机会，只能考虑介入、射频等局部治疗和化疗以及靶向治疗等手段。
在靶向治疗药物中，FDA 之前只批准了索拉非尼（sorafenib）。本文将介绍近年来针对肝癌治疗的靶向药物。
靶向药一：瑞格菲尼（regorafenib，商品名：Stivarga）
2017 年 4 月 28 日美国 FDA 传来重磅消息：瑞格菲尼（regorafenib）获批扩大适应症用于治疗索拉非尼经治的肝细胞癌患者，这是美国 FDA 在近 10 年来批准的首款肝癌药物。
瑞格非尼是索拉非尼的氟代药物，可以说是索拉非尼新的衍生物。除了 VEGFR1-3 之外，该药还可以抑制各种癌和肿瘤微环境中的多种激酶，包括 TIE-2，RAF-1，BRAFV600，KIT，RET，PDGFR 及 FGFR，每种激酶单独和联合调控肿瘤的生长、基质微环境的形成及疾病的进展。
瑞格非尼的结构式
而瑞格非尼获批，RESORCE 研究对这一结果至关重要。该项全球、多中心、随机、双盲、对照临床研究，纳入经 sorafenib 治疗后出现病情进展的晚期 HCC 患者 573 例，按照 2：1 的比例随机接受瑞格菲尼或安慰剂治疗。
该研究结果显示：与安慰剂+BSC 治疗组相比，regorafenib+BSC 治疗组总生存期（OS）显著延长 2.8个月（中位 OS：10.6个月 vs 7.8个月；HR=0.62，95%CI：0.50-0.78，p＜0.001），这点与 sorafenib 相似（10.7个月 vs 7.9个月）。
此外，次要终点中，无进展生存期显著延长（中位 PFS：3.1个月 vs 1.5个月）、疾病进展时间显著延长（中位 TTP：3.2个月 vs 1.5个月）、疾病控制率（DCR）显著提高（65.2% vs 36.1%，p＜0.001）、总缓解率（ORR）显著提高（10.6% vs 4.1%，p=0.005）。
如果光看瑞格菲尼组的 ORR，这个数据很吸引人，因为索拉菲尼的 ORR 只有 2%，而瑞格菲尼的 ORR 达到了 10%。且安全性和耐受性与该药已知的临床属性一致：高血压（15.2% vs 4.7%）、手足皮肤反应（12.6% vs 0.5%）、疲劳（9.1% vs 4.7%）、腹泻（3.2% vs 0%）。
靶向药二：纳武单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）
关于现在火热的抗 PD-1 在肝癌中的应用，比较重要的研究是 Checkmate-040 研究。
该研究是 Nivolumab 的 I/II 期临床研究，即剂量爬坡/队列扩展试验。在队列扩展试验中招募 214 名晚期肝癌患者，单药使用 Opdivo，剂量 3mg/kg，2 周一次。参加临床试验的患者包括未使用过 sorafenib、使用sorafenib 之后耐药或者副作用不耐受。
该研究结果显示：43 名患者的肿瘤缩小至少 30%，客观有效率 20%，中位持续有效时间 9.9 个月；可以使另外的 64 名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达 64%；9 个月生存率 74%。3-4 级副作用的比例 20%，常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。
由于早期试验的结果显示出较好的疗效，Nivolumab 对比索拉非尼用于晚期 HCC 一线治疗的全球 Ⅲ期临床研究 CheckMate-459 目前已经启动，预计 2017 年 5 月份有初步数据公布（这个临床试验中，PD-1 抗体 Opdivo vs sorafenib，计划招募 726 名晚期肝癌患者）。
靶向药三：乐伐替尼（lenvatinib，E7080）
该药已经在美国、日本上市，FDA 已经批准 E7080 用于甲状腺癌和肾癌，E7080 是个多靶点的药物，主要靶点包括 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。
2016 年 9 月，日本学者发布了 E7080 在晚期肝癌患者的二期临床研究数据。招募了 46 名晚期肝癌患者，使用 E7080 的剂量是 12mg。
研究结果：中位数 TTP 为 7.4 个月（95%CI：5.5-9.4），中位 OS 为 18.7 个月（95%CI：12.7-25.1）。17 例患者（37%）部分缓解（PR），19例患者（41%）病情稳定（SD），总有效率（ORR）为 37%，疾病控制率（DCR）为 78%。
最常见的不良事件（AES）是高血压（76%）、掌足红肿综合征（65%）、食欲下降（61%），蛋白尿（61%）。
今年日本药企卫材（Eisai）宣布：在一个由全球 954 名晚期肝癌患者参与的 Ⅲ 期临床试验中，患者使用新型抗癌药 lenvatinib（E7080）比使用 sorafenib 的有效率高，无进展生存期长，总生存期没有差别，这个临床试验获得成功，具体的临床数据暂未公布公布，我们也值得期待。
小结：
针对肝癌靶向治疗的药物中，在 2008 年，晚期肝癌的药物治疗获得了历史性的突破，索拉菲尼成为晚期肝癌的标准治疗方式。
尽管研究者们做过了很多尝试，但再也没有药物能够成为索拉菲尼的二线治疗或者给索拉菲尼治疗增效。
而 sorafenib 的有效率不高（约2%）、主要症状改善不明显、毒副作用明显（主要手足反应、高血压和蛋白尿等）、缺乏有效预测分子标记、价格昂贵（约5万人民币/月，且医保不能报销），极大限制了其在不能手术治疗的肝癌患者的使用。
近日瑞格菲尼（regorafenib）获批治疗肝癌，是美国 FDA 在近 10 年来批准的首款肝癌药物，对肝癌患者是利好的消息。
免疫治疗中的 PD-1 抑制剂 Nivolumab 在肝癌中的应用也初见较好的效果，Lenvatinib（E7080）在 Ⅲ 临床试验的表现比 sorafenib 的疗效更好。
相信这些靶向药在药物申请获批后，能给肝癌患者有更多的选择。
参考文献：
[1]Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment （RESORCE）： a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2016.
[2] El-Khoueiry AB, et al: Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma （CheckMate 040）： an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017
[3] Ikeda K, Kudo M, Kawazoe S, et al. Phase 2 study of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma:[J]. Journal of Gastroenterology, 2016, 52（4）：512.
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