肺癌靶向药千万别乱吃
吴一龙 肺癌领域顶级专家、肿瘤学教授、中国胸部肿瘤研究协作组主席
图@视觉中国
名医说肿瘤
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据国家癌症中心发布的中国最新癌症数据，肺癌在国人癌症发病率与死亡率上均高居榜首，年发病数高达78万例，男性发病更多，每10万男性中就有75人罹患肺癌。
近日，国际顶尖的医学期刊《新英格兰医学杂志》发布了“2017年值得关注的文章”榜单，13篇文章里4项肿瘤原创研究入选，包括广东省人民医院吴一龙教授在内的中国学者占其二。
日前，在接受广州日报全媒体记者专访时，吴一龙教授将2017~2018年EGFR突变肺癌治疗领域的三大好消息娓娓道来，“哪怕出现脑转移，也别急着放弃，我们一直在努力！”吴一龙教授力撑患者打好每一场与肺癌的“攻防战”。（专访视频和更多精彩内容请扫描右上角的二维码关注“健康有约”，留意相关推送。)
文/广州日报全媒体记者何雪华 通讯员张蓝溪、靳婷
肺癌新形势： EGFR突变最显著
今年3月，国家癌症中心发布了2014年全国449处癌症登记点的发病和死亡数据。
无论是从发病率还是死亡率来看，肺癌都高居榜首，发病率和死亡率分别达到57.13/10万人、45.80/10万人。2014年我国新增肺癌患者达78万人左右。
癌症数据报告指出，从肺癌发病率以及我国人口基数来看，我国每年新增肺癌患者人数并没有下降的趋势，保守计算2014年后至少和2014年计算的数据相当。
细分统计显示，在年新增发病的78万肺癌患者里，非小细胞肺癌患者约为64万人，EGFR突变引起的肺癌患者约为29万人，EGFR突变最显著。
根据美国癌症协会统计，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），非小细胞肺癌占据肺癌的绝大部分，当中又可细分为腺癌、鳞癌和大细胞癌等多种。
研究表明，非小细胞肺癌约占肺癌总数的80%~85%，东亚非小细胞肺癌患者突变类型中EGFR突变率最高，达40%~55%，其次是KRAS突变8%~10%、ALK重排3%~5%、ROS1重排2%~3%、RET重排1%~2%、HER2突变2%~3%等。对于敏感突变的NSCLC，小分子靶向药为一线治疗方案。
EGFR突变治疗新进展1 早期术后靶向治疗比化疗争取多10个月不复发
早期肺癌发现后，手术清除是肯定的，那之后还能做什么？吴一龙指出，从2004年开始，传统治疗上早期肺癌术后会对有淋巴转移的病人进行辅助化疗，以进一步提升治疗效果，这一模式沿用长达15年。临床研究表明，这一做法确实能提升早期术后淋巴转移病人5%的生存率。
“5%听起来有点少，其实不然。”吴一龙指出，因为无论全球还是我国的肺癌发病基数大，这项治疗一年至少可救数万人性命。
可问题是，术后病人还没恢复，“歼敌一千，自伤八百”的痛苦化疗紧跟而来，白细胞骤降、掉头发等伤害让病人难以承受。
有没有办法可以取代早期肺癌术后化疗？有的！2017年最大的肺癌精准治疗变化就是，确认有基因突变的肺癌术后除了化疗还能吃靶向药；手术切除肿瘤后做EGFR-TKI辅助治疗2年，甚至比术后化疗显著延长患者无瘤生存期10.7个月，复发、死亡风险降低40%！
吴一龙教授团队这项历时达8年之久的ADJUVANT研究于去年11月22日登上顶级肿瘤学杂志《柳叶刀·肿瘤》，成功终结“切除肺肿瘤后吃不吃靶向药”的争议，全球临床将吉非替尼靶向药作为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的重要选择之一。
这是全球范围内第一次强而有力地证明术后靶向药辅助治疗是可取可行的，为患者提供化疗、放疗外的第三条路，也是首次成功将靶向治疗从肺癌晚期推前至早期。
“能否在更高层次上延长患者总生存期，还要继续随访研究。”吴一龙指出，但该治疗使得肺癌患者生活质量更好了，切实减轻了患者对于病灶复发、脑转移的担忧。
EGFR突变治疗最新进展2 晚期脑转移靶向治疗一线替代全脑放疗
肺癌治疗里，晚期脑转移患者的治疗是全球专家公认最难处理的“烫手山芋”，偏偏肺癌患者到了晚期阶段，40%~50%会出现恶性肿瘤细胞脑转移。在几十年的肺癌传统治疗里，采取的是全脑放疗办法，由此可让患者延长4~6个月的生存时间。
可问题是，全脑放疗有可能损害患者的神经中枢功能，包括记忆力下降、发生定向障碍等。中国专家学者由此一直在探寻“靶向治疗替代全脑放疗”之道。
一项由香港中文大学莫树锦（Tony S. Mok）教授和吴一龙教授共同担任PI（主要研究者）的“奥希替尼对比铂类/培美曲塞用于EGFR T790M阳性肺癌”的AURA3研究，其中关于脑转移部分，得出了最终好结论，该研究在国际顶尖医学期刊《临床肿瘤学》杂志上发表，分值(影响因子)高达26分。
吴一龙介绍，研究项目发现和证实了第三代小分子靶向药物奥希替尼对难治性脑转移的疗效，确立了脑转移先靶向后放疗的治疗顺序。
纳入研究的419例EGFR突变患者，均为一线靶向药物治疗后耐药者，其中116例有脑转移，按2:1分别给予口服奥希替尼（80mg，每日1次），或者静脉培美曲塞（500mg/m2）联合卡铂（AUC5）或顺铂（75 mg/m2），每3周1次，最多6周期；允许培美曲塞维持治疗。
结果显示，第三代靶向药治疗的患者，93%的患者脑转移得到控制，患者脑转移进展的危险减少了78%，一半人获得比全身化疗患者显著延长的无进展生存期11.7个月。
“在此我们呼吁患者，哪怕出现脑转移，也不要急着放弃治疗，有药可用了，它能帮你再好好生存些日子。”吴一龙说，此后再放疗也还能获益。
EGFR突变治疗新进展3 靶向治疗耐药有新靶向药跟上
肺癌靶向治疗正在全球开展得如火如荼，给了很多患者生的希望。不过，哪怕EGFR患者因为有靶向药可吃而令其他患者羡慕，他们不久就得面对耐药问题。吴一龙指出，耐药问题已成肺癌靶向治疗的大难题，患者的中位出现耐药时间仅为10~12个月。也就是说，吃上靶向药，约有一半患者在一年左右出现耐药，靶向治疗失效。
应对耐药，过去临床大夫一般会建议患者接受化疗，许多患者则自选边化疗边继续用靶向药，在痛苦中等待着耐药问题的解决。
事实上，上述吴一龙团队的“奥希替尼对比铂类/培美曲塞用于EGFR T790M阳性肺癌”的AURA3研究，也同时解决了最关键也最受关注的靶向治疗耐药问题——
首先，发生了耐药，化疗叠加原靶向药是没有用的。原靶向药要停下来，换成另一种化疗办法，但终究还是“通杀型”非精准治疗。
最重要的是研究证实，耐药后的EGFR患者50%~55%出现了另一种基因突变，克服办法就是开发出针对新突发的药物奥希替尼，可精准地让这些病人延长无复发、无脑转移的生存期达10个月。这样精准对付靶向治疗的耐药，改变了以往不得不“胡子眉毛一把抓”的做法。
敬请期待 另一半非突变耐药也能有招
EGFR突变肺癌患者出现靶向治疗耐药后，约一半人终于有了新靶向药物治疗了，那另一半人该怎么办？
吴一龙说，这得从耐药机制说起。医学临床研究者将EGFR突变称为“EGFR通路”，指的是基因突变后，等于激活了一条肺肿瘤细胞的通道，身体对于癌细胞的抑制失效，癌细胞疯狂繁殖；靶向治疗等于用药物堵死了这条通道。不过，癌细胞非常聪明，在压制中不忘反抗与突破，它导致新的突变出现，就像原来靶向药与原突变点结合得紧紧地，堵住了EGFR通路，但新突变撕开了结合点，表现出来就是耐药了。
应对这样的新突变，上述第三代小分子靶向药物奥希替尼就成为“大杀招”。
而对于另一半没有新突变的患者，吴一龙团队正在全力攻克这一难关，很快就能出成果——他们逮住了狡猾癌细胞。原来是绕过了靶向药与突变的结合点，他们找到了重新堵住癌细胞新通路的办法。也就是说，另一半非突变耐药也能有招！
特别提醒
千万别乱吃靶向药
肺癌靶向药易瑞沙、特罗凯等如今都已进入医保。据了解，EGFR突变肺癌第三代药物已于去年上市，目前我国正在做医保谈判，业内希望最快于今年底或明年初对于其是否纳入医保有个说法。
最后，吴一龙教授特别呼吁肺癌患者“别乱吃靶向药”。他指出，靶向药物治疗是容不得乱来的精准治疗，有相应突变才能吃相应的药。
可事实上很多人在乱吃药：有的人的癌细胞哪怕没有发生突变，可看到到处都能买到靶向药，便想着“试一试”；有的人纯粹就是恐惧传统的放疗化疗手术，觉得有药吃就好；有的人甚至仅仅是跟风，听说有人吃某种靶向药不错，“相信我也行”。
这样乱吃，最大问题是“药不对靶”，不仅没疗效耽误治病，药物乱抑制反而导致巨大的破坏作用，“我们在临床见得太多了，乱吃靶向药，导致患者肝功能衰竭、肾功能衰竭等等。”吴一龙教授直言“令人痛心”。