肺癌是“头号癌症杀手”，怎么与它抗争？

数千年来，癌症与人类如影随形，至今全球每年约800万人死于癌症，未来，我们会更执着睿智地与癌症进行抗争！

采访专家丨上海市胸科医院 姜丽岩教授

记者丨Joy

来源丨医学界肿瘤频道

近年来，我国肺癌的发病率和死亡率快速攀升，据世界卫生组织（WHO）预测，到2025年，我国每年新增肺癌病例将超过100万，将成为世界第一肺癌大国。

在如此严峻的形势之下，我们经过几十年的科学研究和临床实践，让肺癌的筛查、诊断和治疗取得了长足的进步，从放化疗的不断成熟到靶向、免疫治疗的飞跃发展，肺癌综合管理模式几乎发生了翻天覆地的变化。

4月15-21日是“第23届全国肿瘤防治宣传周”，今年的主题是“科学抗癌，关爱生命”，中国抗癌协会呼吁大家加强健康教育，远离不良习惯。《医学界》特邀上海市胸科医院呼吸内科主任姜丽岩教授回顾近年来肺癌治疗的重要变化，并就精准医学时代如何看待肺癌新兴疗法等热点问题分享精彩观点。

肺癌筛查，低剂量螺旋CT是最佳“利器”

要对抗癌症，最重要的就是早诊早治。因此许多年来，各国学者在如何发现早期肺癌方面做了大量的研究，包括痰中找瘤细胞、胸部 X 线检查以及应用低剂量螺旋CT（LDCT）进行筛查等。

上世纪 50-80 年代，研究发现通过胸部 X 线可以发现更多的早期肺癌，但是不能降低肺癌的死亡率，随着医疗技术的不断发展，科学家们试图通过 LDCT 筛查降低肺癌的死亡率。美国肺癌筛查研究组相关数据显示，对比胸部 X 线组，采用 LDCT 筛查组的肺癌死亡率下降了 20%，全因死亡率下降了 6.7%。

随后，LDCT 检查成为一种有效的大型肺癌筛查利器，早期肺癌检出率高达80%，而且可以检出直径小于 1cm 的病灶，几乎 100% 的患者都能通过微创手术切除治愈，无须进一步放疗和化疗。

此外，姜教授还特别指出肺癌筛查实践过程中的重要发现是，我国肺癌高危人群的定义不同于美国。

因为近年来，中国肺癌发病率增长很快，其中北京十年来肺癌发病率就增长了 4 倍；同样都抽烟，农村肺癌患病率却比城市约低 2 倍；更有很多不抽烟的女性也罹患肺癌；而且有外周性结节的患者中约 50% 为恶性（国外大部分是良性）。

从这些现象看来，雾霾可能是肺癌的重要影响因素，所以我国肺癌高危人群除外抽烟、二手烟、职业因素、反复感染以及有肺癌家族史，长期生活在重度空气污染中也应当纳入其中。

那么，LDCT筛查发现肺部小结节该如何处理？

肺部小结节指影像检查中发现的直径＜1cm 的类圆形病灶，根据影像学显示的结节密度可分为纯实性结节（恶性概率为7%）、纯磨玻璃结节（恶性概率为18%）和部分实变性磨玻璃结节（恶性概率为63%）。

姜教授认为，面对肺部小结节首先应该明确是否为癌的定性诊断，其次要考虑结节发展的自然进程，制定长期随访策略，充分了解患者的病史情况后再综合判断，一定要避免“肺部小结节=早期肺癌，需要立即手术”的错误认识。同时，多学科讨论也非常重要，可以更好地降低误判率。

化疗，基石地位不可动摇

在肺癌的治疗历史中，第一个显著延长肺癌患者生存期的治疗手段就是化疗。而几十年过去，化疗更是在不断完善中成为经典，目前临床上基本采用以铂类为基础的两药联合化疗，相比较而言，仅在细微处发生调整。

1. 不同组织类型用药：培美曲塞类药物对于腺癌或大细胞肺癌患者更具优势，而吉西他滨则对鳞癌更有治疗优势。

2. 用药策略变化：相关研究显示，化疗4-6次后再增加化疗次数并不能明确增加疗效。因此以前化疗结束后即停止，待肿瘤疾病进展再继续化疗，而现在对于一线治疗达到疾病控制的（CR+PR+SD）晚期 NSCLC 患者可选择单药维持治疗。

3. 化疗适应证：化疗是EGFR野生型患者一线的标准治疗；化疗是靶向治疗进展后无耐药基因突变患者全程治疗的主力军；化疗是EGFR/ALK-TKI治疗后快速进展患者的标准治疗；化疗是晚期NSCLC患者二、三线标准治疗。

靶向治疗，上帝送给中国人的礼物

谈到靶向治疗，姜教授表示，亚洲人群最大的亮点就是 EGFR 突变率较高，并成为 EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂） 改善晚期 NSCLC（尤其是亚洲不吸烟肺腺癌女性）患者生存期的重要原因。

IPASS 研究结果显示，在 EGFR 突变阳性的患者中，一代 EGFR-TKI 吉非替尼组的无进展生存期显著优于紫杉醇-卡铂组，一举奠定了 EGFR 基因突变作为疗效预测因子的重要地位，开启了肺癌个体化治疗的新时代。

当然，在靶向治疗十几年的临床应用中，耐药成为最大难题。其中 EGFR20 外显子 T790M 突变是首个被发现的 EGFR-TKI 耐药机制，也是目前最常见的耐药机制（存在于 50%-60% EGFR-TKI 治疗后的患者）。

虽然针对 T790M 耐药的相关研究已经取得巨大进展（在 AURA3 研究中，第三代 EGFR-TKI Osimertinib 以超过化疗 2 倍余的生存获益完美收官，经 FDA 批准用于一代 EGFR-TKI 治疗后进展且存在 T790M 突变阳性的 NSCLC 患者的二线治疗），但对于 T790M 耐药的检测工作仍有不足之处。

靶向治疗时，组织活检确定组织分型、明确靶点，检测驱动基因状态决定后续治疗已经成为常规治疗流程。上海市胸科医院对于接受靶向治疗的病人，就会在治疗前、治疗一个月以及临床发现疾病进展几个时间点通过ddPCR（微滴式数字聚合酶链式反应）技术检测患者的耐药变化情况。

但耐药之后进行再活检的最大困难就是组织标本难以获得，此时液体活检能发挥很大作用，可作为 T790M 突变的常规筛检手段，而液体活检之后，组织活检再确认已经成为标准流程。此外，再次耐药之后的再次活检也是我们现在要强调的概念。

免疫治疗，晚期肺癌5年生存不是梦

免疫治疗是肺癌的最新疗法，在近年得到了突飞猛进的发展（目前 FDA 已批准抗 PD-1 抗体 nivolumab 和 pembrolizumab 用于 NSCLC 的二线治疗；而抗 PD-L1 抗体如 atezolizumab 和 durvalumab 也已进入 3 期临床试验）。

在本月召开的美国癌症研究学会（AACR）2017年会上，应用 PD-1 免疫检测点抑制剂治疗肺癌的第一个研究--CA209-003 Ib 期临床试验结果显示，免疫治疗使患者 5 年生存率达到 16%，较之前传统治疗 4% 的总生存率整整提高了 3 倍。

不过，姜教授介绍，除了这一鼓舞人心的数据外，AACR 会议的其他研究则让学者们意识到了很多严峻的现实问题，例如 PD-L1 的阈值划分，由于免疫药物采用的检测抗体、染色及评价不统一，在试验中进行的 PD-L1 高低划分并不一样，所以合适人群的阈值设置还存在很大的探讨空间；另外肿瘤突变负荷情况不同，患者的生存获益也不一样。

所以对于免疫治疗说，现在非常值得探讨的问题就是--到底什么样的人群，什么样的标志物能挑选出来作为指导？什么样的人群比较适合免疫治疗？毕竟免疫治疗不可能是一把万能剑。

最后，姜教授总结说，期望肺癌的诊疗越来越精准，有更好的研究数据和相对敏感的人群来指导放化疗；有更快的技术对肺癌患者进行靶向治疗的筛选、耐药检测和用药推荐；有更统一的标记物来选择真正适合免疫治疗的人群。

专家简介

姜丽岩 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任

学术职务：CFDA上海市胸科医院药物临床试验机构办公室主任、上海市胸部肿瘤研究所肺癌临床研究室副主任、上海市呼吸疾病研究所肺癌转化研究室主任、上海交通大学附属胸科医院内科教研室副主任、中国医药教育协会肺部肿瘤专委会主任委员、中华医学会呼吸分会肺癌学组委员、中华医学会上海市呼吸学会肺癌学组副组长、中国医师协会中西医结合呼吸分会常委，上海市抗癌协会呼吸内镜专委会副主任委员、上海市药理学会临床试验专委会委员。

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