[演讲]天坛医院刘元波:原发性中枢神经系统淋巴瘤的化疗与靶向治疗 | 天坛中枢淋巴瘤专栏第1期
天坛中枢淋巴瘤专栏
第1期 之演讲整理
神外前沿讯，由北京天坛医院血液科主办的2018原发性中枢神经系统淋巴瘤诊治进展多学科论坛于7月7日-8日在京举行。目前，原发性中枢神经淋巴瘤的治疗模式早已发生巨大转变，联合化疗是首选治疗手段，相关内容详见天坛医院刘元波: 中枢淋巴瘤诊疗急需规范 手术和放疗早已“让位”于多药联合化疗 化疗总有效率在70%以上。
在本次会议上，北京天坛医院血液内科主任刘元波教授做学术报告《原发性中枢神经系统淋巴瘤免疫化学治疗》，发言要点：原发性中枢神经系统淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种少见类型，90%病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤。与其他类型淋巴瘤相比，患者生存期短，预后差。治疗上国际目前达成共识，以化疗为首选，大剂量甲氨喋呤为基础的多药联合治疗，巩固治疗采用全脑放疗或自体干细胞移植，效果较好；对于复发难治患者，伊布替尼等靶向药物的治疗改善了患者的预后，达到了从联合化疗到靶向治疗。我科采用R-MAD/MAD方案治疗，70-80%的患者能达到部分缓解或完全缓解，和国际治疗效果相当，且发现R-MAD组患者完全缓解率显著提高。
演讲PPT及要点：(已获发言者审核)
什么是中枢神经系统淋巴瘤？
原发性中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，只局限于中枢神经系统，可累及脑、脊髓、眼或软脑膜而无全身受累的表现。其中90-95%的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），多数PCNSL患者病例为外周活化B细胞（ABC）免疫表型。PCNSL占所有CNS肿瘤的4%, 占所有结外淋巴瘤的4-6%。相比外周DLBCL，PCNSL病情进展快，预后较差。美国流行病学数据显示，PCNSL发病率在1973-1984年，从1/百万上升至4/百万，之后趋于平稳，平均发病年龄60岁，男/女=1.14/1。
PCNSL发病机制：
1.单基因改变：主要涉及致癌基因与抑癌基因位点的突变，这些相关基因突变可能导致B淋巴细胞恶性转化。目前已报道PCNSL中的基因异常有70余种。
2.表观遗传学改变：多项研究结果显示PCNSL中存在基因沉默，包括MGMT(52%), DAPK(84%), CDKN2A(75%)和 RFC(30%)，均由相应CpG岛甲基化引起。
3.信号通路失调控：主要包括JAK/STAT和NF-kB信号途径，这些信号通路的过度激活促进了肿瘤增殖和存活。
PCNSL的标准诊断流程：
2017年美国血液学年会发布的标准诊断流程显示，对于有神经系统症状的患者首先进行头颅MRI检查，如怀疑中枢神经系统淋巴瘤，进行全身评估排除继发中枢神经系统淋巴瘤后，进行立体定向活检取得病理明确诊断。确诊后进行病情的评估和进一步治疗。
PCNSL影像学表现：
CT: 平扫时，70%肿瘤位于深部白质或邻近脑室表面，边界相对清楚，呈圆形、卵圆形或不规则形，单发或多发团块影，90%为等密度或稍高密度，仅10%位低密度，钙化罕见。
MRI: T1WI呈等或稍低信号，T2WI呈稍低、等或高信号增强后肿瘤呈明显均匀一致强化是本病的特点。
MRS: 胆碱（Cho）峰升高，肌酸（Cr）降低，氮-乙酰天门冬氨酸（NAA）中度降或缺失，显示Cho/NAA比值明显升高。自由脂质峰更多出现于淋巴瘤而非胶质瘤。
磁共振弥散加权成像（DWI）：淋巴瘤治疗前DWI检查扩散受限，ADC值减低。
磁共振灌注成像（PWI）：显示病灶为低灌注病灶。国外对脑肿瘤行动态增强扫描及灌注成像研究，发现颅内恶性淋巴瘤新生血管数目较少，从而具有较低的相对脑血流容积（rCBV），提示肿瘤早期强化不明显，而是呈缓慢增强，逐渐达到高峰。淋巴瘤的rCBV与高级别胶质瘤及转移瘤之间有显著差异。
18氟-脱氧葡萄糖PET（18F-FDG PET）：具有高度灵敏性，PCNSL对18F-FDG有典型的代谢活跃。PCNSL病灶呈明显代谢增高，对18F-FDG的摄取程度明显高于胶质母细胞瘤和脑转移瘤，病灶周围皮质对18F-FDG摄取程度低于胶质母胞瘤和脑转移瘤。
其他检查包括
乳酸脱氢酶（LDH）：可以升高也可以正常，LDH升高通常提示预后不良。
脑脊液常规检查：PCNSL患者脑脊液的白细胞计数可以正常或升高，蛋白浓度会升高，而葡萄糖浓度会降低。
脑脊液细胞学检测：有必要时要反复腰穿检查，脑脊液中发现淋巴瘤细胞可确定诊断。
脑脊液免疫分型及细胞因子：脑脊液中IL-10，IL-6，IL-10/IL-6,CXCL-13，明显提高诊断的敏感性及特异性。
PCNSL诊断的金标准-病理诊断：立体定向活检术
PCNSL最具特征的镜下表现是以血管为中心的生长模式，肿瘤细胞呈袖套样围绕血管或侵入血管壁。
鉴别诊断方面，主要和胶质瘤、转移瘤等鉴别。高级别胶质瘤：多表现为以长T1、长T2信号为主等混杂信号，常有出血、坏死或囊变，可见不同程度水肿，明显不均匀或环形强化。颅内转移瘤：位于皮质下血流较为丰富的区域，常为多发，病灶小而水肿大，瘤内易坏死、囊变，呈结节状或不规则环形强化，常有CNS以外肿瘤病变。
CNSL治疗模式的转变：
原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗模式已经发生巨大改变，以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗已经成为首选治疗手段（R-MAD(D)，MTR, MATR, R-MPV），手术已经退居二线起到活检和挽救急症患者生命的作用。
关于联合化疗目前达成以下共识：
1.大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）作为一线治疗用药
2. HD-MTX剂量推荐3.5g/m2
3. HD-MTX单药治疗疗效并不满意4.以HD-MTX为基础的联合化疗成为研究热点。
在IELSG32这项随机2期临床试验中，将初诊的PCNSL患者分为三组，分别以甲氨蝶呤+阿糖胞苷、利妥西单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷、利妥西单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替派（MATRix方案）为方案进行诱导化疗。达到完全缓解、部分缓解和病情稳定的患者随机接受全脑放疗或自体干细胞移植治疗。该实验结果证实，MATRix联合疗法在诱导治疗效果优于其他两种方案。
但是该实验中，全脑放疗和自体干细胞移植治疗在巩固治疗中均取得一定疗效，在PSF上无显著差异，故目前最佳的巩固治疗方案尚未明确。
复发难治PCNSL的治疗：
复发难治的PCNSL治疗极具挑战性，Lionakis在2017年的cancer cell上报道了DA-TEDDi-R的多药联合化疗。除了诱导化疗推荐的一线治疗方案，目前也不断涌现多种新型靶向药物，让PCNSL的治疗从传统的化疗向精准治疗实现跨越，也为复发难治PCNSL治疗带来了更多希望。
1、BTK抑制剂：Ibrutinib，是可进入CNS的小分子药物。已有四项临床试验，纳入包括初治、复发难治PCNSL/SCNSL患者。Grommes报道的纳入复发难治患者的治疗反应率可达到77/71%(PCNSL/SCNSL)。
2、PD1单抗：Nivolumab
3、mTOR抑制剂：Temsirolimus
4、Pan-PI3K抑制剂：Buparlisib
5、免疫调节剂：Lenalidomide、Pomalidomide
我科治疗经验分享：
回顾性分析北京天坛医院血液科2010.01-2016.06收治的初治PCNSL患者60例，均接受3-6周期的诱导缓解治疗（21天为一周期）,观察近期疗效（CR率），随访长期生存结果（包括OS和PFS）。
ESMO指南认为PCNSL的治疗必须包括HD-MTX，且阿糖胞苷的使用可以提高完全缓解率和改善临床结局。利妥昔单抗（Rituximab）作为免疫生物制剂开始用于PCNSL的治疗（在一定条件下可通过BBB）在PCNSL治疗中的作用尚无明确结论。
我科应用利妥西单抗、大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿糖胞苷(Ara-C)联合地塞米松(dexamethasone)组成R-MAD方案治疗PCNSL患者取得较好疗效。
根据影像学检查、皮质激素使用、眼科检查及脑脊液检查综合评估治疗效果。我科对于MRI不能确定的病灶，进行头颅PET-CT评价。总体治疗反应率为71.6%，R-MAD治疗患者治疗总反应率为72.3%，完全缓解率66.7%。
总中位PFS为20月（95%CI：15.22-24.78），R-MAD治疗患者中位PFS31.0月（95%CI，20.77-41.24），中位OS未达到。
治疗中发生主要毒副反应为血液系统、胃肠道反应及转氨酶升高，两组发生率相同；R-MAD组有7例过敏反应及1例弥漫性间质性肺炎；利妥昔单抗副反应:过敏反应（n=7，2皮肤过敏,4发热,及1呼吸道过敏），间质性肺炎(n=1)。
小结：
PCNSL是非霍奇金淋巴瘤的一种少见亚型(90% DLBCL,95% ABC)
手术切除不作为首选
WBRT可获得临床缓解,用于不适宜化疗,巩固治疗及挽救治疗
MTX为基础的联合化疗是标准诱导方案[R-MAD(D),MTR,MATR,R-MPV……]
CR后最佳巩固治疗尚未明确（HDT/ASCT,WBRT,Chemotherapy）
新的靶向治疗药物需要更多临床资料确证
展望
1.加强多学科及院内外合作
2.开展前瞻性临床研究
3.复发及难治患者的诊治
4.规范个体精准人治疗
5.开展基因组及蛋白级学研究
6.探索其独特生物学特征
演讲者简介
刘元波男，现任首都医科大学附属北京天坛医院血液内科主任，主任医师、医学博士、教授，博士研究生导师。从事血液系统疾病的临床与基础研究30余年，擅长原发性中枢神经系统淋巴瘤化疗及生物靶向治疗、脑肿瘤精准诊疗。社会任职为首都医科大学血液病学系副主任；中华医学会北京血液学分会委员；北京医师协会血液内科专科医师分会 理事；中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会常务委员；中国医药教育协会血液学专业委员会委员；亚太医学生物免疫学会常务委员；亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员；北京海聚工程人才、北京市特聘专家；国家自然基金、教育部科技进步奖、北京市自然基金等评审专家。主持和完成美国NIH及国家自然基金等十余项，在国内外学术期刊发表论文50余篇。
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