慢性乙型肝炎：抗病毒治疗减少肝癌的发生了吗？ | 研究汇总
作者：江苏大学附属镇江三院 谭友文
导读
乙肝病毒自然史研究显示，在未经治疗的患者中，在非肝硬化患者HCC年发生率为0.3%-0.6%，代偿期肝硬化患者HCC年发生率为2.2%-3.7%。
慢性乙肝抗病毒的目的
慢乙肝的治疗目的是最大限度地长期抑制HBV，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。由于HBV只是抑制不能清除，大量的慢性乙肝患者在专科医生的指导下走上了漫长的抗病毒的道路，肝细胞癌作为慢性乙肝病毒感染的终极事件，对患者，对医生而言，那么抗病毒减少肝癌的发生了吗？降低多少呢？
要回答这个似乎理所当然的问题，并不容易！
为什么难回答
原因一，患者进展至HCC的风险存在较大的变异性，主要受宿主免疫应答的影响。对于未经治疗的CHB患者，肝硬化的5年累积发病率为8%~20%，在这些肝硬化患者中，5年累积肝脏失代偿的几率达到20%。肝硬化患者中，HCC的年发病率为2%~5%。
对于确诊为慢性乙型肝炎的患者，即使接受有效的治疗，仍存在发展为HCC的风险。因为HCC的发生与宿主存在一种或多种风险因素相关，如：肝硬化、慢性肝脏坏死性炎症、年长者、男性、非洲裔、酗酒、合并其它慢性病毒感染或者合并HIV感染、糖尿病或者代谢综合征、吸烟、阳性家族史和/或HBV特性（高HBV DNA和/或HBsAg水平，HBV基因型C>B，特定突变）等。存在这些因素的患者进展至HCC的风险较高。
原因二，要回答这个问题需要科学的严谨的多中心配对研究，这太难啦，很可能永远不会有，这需要前瞻性的配对抗病毒和不抗病毒的长期研究，这是伦理所不允许的。
现有的研究数据
但还是有很多优秀的科学家做了大量工作回答了这个问题。
来自日本的一项配对研究中，抗病毒组共316例患者，未抗病毒的患者316例。抗病毒组平均观察3.3年，未抗病毒组随访7.6年。结果显示，抗病毒组和未抗病毒组的3年、5年HCC发生率分别为1.2%，3.7% vs 7.2%和13.7%；肝硬化组中，ETV抗病毒与未抗病毒比较，5年HCC发生率为7.0%和38.9%；非肝硬化组中，抗病毒与未抗病毒的5年HCC发生率分别为2.5%和3.6%。显然抗病毒可以降低HCC的发生。
第二个来自中国香港的大病例研究，ETV抗病毒组共1446例（非肝硬化984例，肝硬化482例），平均随访3年；未抗病毒424例（非肝硬化355例，肝硬化69例），平均随访9.5年。结果显示，抗病毒与不抗病毒组的5年HCC发生率分别为6.6%与6.5%，也就是两组的HCC经过5年观察无区别，但在肝硬化组显示为13.8%与26.4%，差异显著；非肝硬化组通过5年观察，两组HCC发生率无区别。
第三个来自中国台湾的研究，受试者均为肝硬化患者，ETV抗病毒666例，平均随访2.7年，未抗病毒患者621例，平均随访9.1年。以同一2.7年作为观察时间点，结果显示，抗病毒组HCC发生率为2.4%，不抗病毒组的HCC发生率为5.2%，即抗病毒治疗可以减少HCC的发生。
再看一项来自日本的长期随访研究，抗病毒组（ETV、LVD和ADV）117例，平均随访12.3年，未抗病毒患者117例，平均随访11.6年。研究结果显示，两组的10年HCC发生率分别为3.3%比40%，显然抗病毒受益。
最后一项同样来自我国台湾的研究，共有抗病毒患者21595例，平均随访3.34年，并同时观察未抗病毒21595例配对患者的历史数据，结果显示，两组的7年HCC发生率分别为7.3%和22.7%，表明抗病毒治疗可以减少HCC的发生。
抗病毒可以减少HCC的发生
上述的数据表明，使用目前的抗病毒药物治疗可以降低HCC的风险，这与拉米夫定时代的先前数据一致。肝硬化患者的治疗效果显著，5个研究均显示肝硬化抗病毒受益更大，而非肝硬化患者的HCC风险降低似乎有争议，如第二个研究认为未降低HCC风险。目前的NA治疗导致肝硬化患者的HCC风险显著降低约30%，在有效降低HCC风险的研究中，非肝硬化患者的HCC风险显着降低约80%。
HCC减少的可能机制
抗病毒治疗如何降低HCC风险的假定机制可能包括下调肝脏炎症和相关核信号通路，导致细胞水平的肿瘤转化，以及纤维化逆转和组织水平再生刺激的减少。抗病毒治疗也可将HBx蛋白的表达降低至不足以促进HCC发展的水平，或通过阻止HBV DNA整合入宿主染色体或影响其恶性潜能而在基因组水平上起作用。
参考文献
[1] EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.
[2] Papatheodoridis GV. Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: Assessment and modification with current antiviral therapy. J Hepatol. 2015 Apr;62(4):956-67.