专家视角丨刘春玲教授：NSCLC IO治疗的特殊人群：脑转移

导读

肺癌发生脑转移的比例较高，放疗一直占据主要治疗地位，但仍有一定风险；靶向治疗和化疗对脑转移的有效范围有限。随着免疫检查点抑制剂的热潮，其对肺癌后脑转移的疗效开始逐步显现，无论是在单药、双免疫联合还是联合放疗，都展示出了一定的疗效。医脉通特意邀请了新疆维吾尔自治区肿瘤医院刘春玲教授撰稿，从临床的角度出发，来概况下免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移治疗的进展。

刘春玲 教授

主任医师、硕士生导师

新疆医科大学肿瘤医院肺内科二病区主任

中华医学会内科学会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）委员

新疆抗癌协会化疗专业委员会委员

新疆老年学学会肿瘤防治专业委员会委员

新疆中西医结合学会肿瘤协会委员

新疆医学会结核专业委员会委员

据不完全统计，晚期肿瘤约有10%以上会出现脑转移，而在肺癌、乳腺癌中比例会更高。在过去，放疗在脑转移的治疗上一直占据着主导地位。全脑放疗，虽然在一定程度上能够缓解颅内症状，其总体预后并未明显改善，而且治疗后可能出现神经认知障碍的风险。

进入二十一世纪之后，靶向治疗虽然对脑转移显示出了可观的疗效，由于存在靶点筛查的限制，靶向治疗只覆盖很少的一部分人群。此外，由于耐药为靶向治疗的固有缺陷，所以即使治疗有效，其持续时间较短，耐药后的治疗选择往往更为有限。而常规化疗在脑转移的治疗上，只针对于一些化疗比较敏感的肿瘤如小细胞肺癌等，所以这些都提示脑转移的治疗以及预后改善上来讲，还有大量的工作要做。

随着免疫检查点治疗在近年的崛起，其疗效也开始在脑转移中逐步显现出来。下文，我们将主要从临床的角度出发，来概况下免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移治疗中的进展。

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单药治疗

由于在早期的免疫检查点抑制剂的临床研究中，脑转移的人群，尤其是有症状的脑转移患者被明确排除入组。所以目前尚缺乏免疫检查点抑制剂对脑转移人群的大型前瞻性临床研究。

随着免疫检查点抑制剂在临床应用范围日益扩大，一些回顾性研究结果表明，不论是CTLA-4抑制剂还是PD-1/PD-L1抑制剂，均对脑转移患者具有一定疗效。但由于各个研究入组的患者的特征不一样，其疗效存在较大的差别。

近期在Lung Cancer上发表了nivolumab对于NSCLC脑转移的数据，43例患者在接受免疫治疗前存在脑转移，其中79%患者接受过脑部局部治疗。脑内病灶的疗效评估（IORR）结果提示，免疫治疗对于颅内病灶的缓解率为9%，与颅外病灶ORR类似（11%）；DCR方面，颅内病灶和颅外病灶分别为51%和43%。结果提示nivolumab颅内颅外的有效率类似，但治疗地位尚需进一步探索。

除此以外，已发表的几个有代表性的大型研究亚组分析（KEYNOTE-001、OAK等）均表明，免疫检查点抑制剂对NSCLC脑转移的人群均有效，其风险比（HR）相比于无脑转移的人群未见明显差异，甚至低于无脑转移的人群，这也就说明免疫检查点抑制剂很可能对脑转移有效。

除了这些回顾性分析以及亚组分析以外，2017年发表的非随机临床研究表明，pembrolizumab对脑转移的NSCLC具有一定的疗效，有效率为22%。需要特别注意的是，该研究中要求患者的PD-L1表达水平必须是阳性，同时其剂量为10mg/kg, q2w，即其入组条件较高且给药方案与已获批的剂量不一样，考虑到单药在脑转移的治疗前景，这也就说明，单药应用于脑转移的治疗的话，其剂量以及方案很可能要进行相应的调整。

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双药联合

尽管目前免疫检查点抑制剂单药都对脑转移的患者表现出一定的疗效，但是其疗效大多不超过20%，提示其疗效有待进一步提高。由于CTLA-4与PD-1涉及到免疫调节的不同阶段，所以从理论上对免疫检查点抑制剂的双重阻断有可能会增强疗效。

事实上，免疫检查点抑制剂联合治疗已经在2014年获得FDA批准用于BRAF野生型晚期恶性黑色素瘤一线治疗，此外，类似的研究也在小细胞肺癌，软组织肉瘤，dMMR/MSI-H的结直肠癌中被报道，提示双向免疫阻断很可能是一种提高免疫检查点治疗疗效的有效途径。

而最新发表在Lancet Oncology上的nivolumab+ipilimumab用于初治的脑转移的恶性黑色素瘤的研究（NCT02374242）结果显示，双药联合对颅脑病灶的有效率为46%，其中完全缓解率为17%，而单药nivolumab的有效率仅为20%，完全缓解率为12%，提示双药联合在针对脑转移的疗效方面具有明显的优势，但是需要引起临床重视的是双药联合在增加费用的同时，其潜在毒副反应也可能会增加，比如在该研究中双药联合的3度或者4度毒副反应的发生率为54%，而nivolumab单药的3度或4度毒副反应发生率仅为16%，这一点尤其需要引起临床的重视。

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联合放疗

由于NSCLC、恶性黑色素瘤以及肾细胞癌为脑转移的常见瘤种，而这三种肿瘤现已均为免疫检查点抑制剂的适应症。考虑到放疗一直为治疗脑转移的主要手段之一，所以自从免疫检查点抑制剂开始应用于临床治疗之后，其与放疗之间的联系也一直受到重视与关注。

初期的基础研究以及临床前研究结果表明，放疗能够促进抗原的释放，调节免疫微环境，激活免疫细胞，以及上调PD-L1的表达水平等，提示免疫检查点抑制剂很可能同放疗存在着相加效应。除了目前被广泛提及的远隔效应外，即所谓的局部照射能够增强免疫检查点抑制剂全身治疗的疗效，代表性的例子为PACIFIC研究中放化疗之后使用免疫检查点抑制剂的维持治疗，能够明显改善患者的PFS（16.8m vs 5.6m）。

尽管目前关于其准确的机理还未阐明，一部分回顾性的临床研究认为免疫检查点抑制剂确实可以增强放疗对脑转移的疗效，而且似乎放疗与免疫检查点抑制剂同步进行（即在放疗后的2周内使用免疫检查点抑制剂）的话，其疗效相比于非同步以及单用放疗相比要更佳(OS为24.7m vs 14.5m vs 12.9m)，而且其毒副反应未见明显增加。除此以外，已经发表的临床研究（secondary analysis of the KEYNOTE-001)还发现，相比于单用任何放疗的患者而言，放疗后使用免疫检查点抑制剂治疗的患者的PFS（4.4m vs 2.1m）以及OS（10.7m vs 5.3m）均要优于单用放疗的患者。同时，对接受颅脑外病灶放疗的患者而言，放疗后接着使用免疫检查点抑制剂治疗的患者的PFS（6.3m vs 2.0m）以及OS（11.6m vs 5.3m）也优于单用放疗的患者。

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存在的问题

虽然免疫检查点抑制剂治疗处于高速发展期，但对脑转移患者来讲，不论是药物治疗单用还是联合其它免疫检查点抑制剂或放疗来说，目前探索都处于初级阶段。其原因除了免疫检查抑制剂自身存在的问题如假性进展的鉴别、预测疗效的标记物缺乏等因素以外，还有就是联合治疗时的对象选择、剂量优化等。

此外，尽管免疫检查点抑制剂在脑转移治疗已经让我们看到了曙光，但是免疫检查点抑制剂似乎对脑膜转移依然束手无策，目前认为脑转移与脑膜转移的发病机制不一样。

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结语

最后，作为一种新兴的手段，凭借着独特作用机理、广泛且对一部分人群持续的疗效以及可控的毒副反应，免疫检查点治疗在短短的4年间，已经开始在肿瘤的临床治疗中站稳脚跟，其影响力还将进一步扩大，有望在不久的将来成为并列于放疗、化疗等主流手段的治疗模式，尽管目前存在众多的问题，但是随着人们对免疫检查点抑制剂治疗认识的加深以及免疫治疗的不断向前发展，这些问题都将一一得到解决，越来越多的脑转移患者将会从免疫检查点治疗中获益。

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