放疗联合免疫治疗协同抗癌能否带来新的契机？
导读
目前，多种PD-1/PD-L1抑制剂已获批用于许多癌症的免疫治疗。大量证据表明，致电离辐射（RT）可增强抗肿瘤T细胞效应的初始和效应阶段，因此放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂日趋引起了人们的关注。
早期临床前证据表明，PD-1和PD-L1轴激活可抑制肿瘤抗原特异性T细胞活化和增殖，并促进肿瘤发生。Pembrolizumab和nivolumab是首批获FDA批准用于不可切除或晚期黑色素瘤治疗的PD-1抑制剂。截至目前，FDA共批准5种PD-1/PD-L1抑制剂用于多种实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗。
RT广泛用于控制局部转移肿瘤进展，可引起全身肿瘤反应以及放射区域之外未治疗的转移病灶消退（远隔效应）。越来越多的证据表明，远隔效应可能由免疫介导。RT与PD-1/PD-L1抑制剂之间的协同作用如图。
实体瘤和血液恶性肿瘤小鼠模型的临床前研究表明：局部放疗，全身放疗（TBI），或立体定向放疗（SRS）联合PD-1/PD-L1抑制剂较单一治疗抗肿瘤作用增强；联合治疗疗效与肿瘤微环境内免疫参数调节相关；联合治疗诱导的免疫谱变化具有时间依赖性；联合治疗可逆转T细胞耗竭与RT和PD-1治疗抵抗。
许多临床研究表明，RT联合PD-1/PD-L1抑制剂在晚期或转移性黑色素瘤，NSCLC，霍奇金淋巴瘤，RCC和宫颈癌中具有持久的抗肿瘤活性。RT+PD-1/PD-L1抑制剂回顾性临床研究如表。
回顾性研究
n
试验设计
结果
毒性
26
nivolumab 6个月内用SRS或FSRT（16-30 Gy X 1-5组分）治疗黑色素瘤BM（1,3,10mg/kg/2周，12剂量，然后每12周一剂，8个剂量）
未切除BM中位OS为11.8个月（范围0.5-33.9），1年OS为55％；切除BM中位OS未达到，1年OS为100%
1例2级头痛接受类固醇治疗
96
每2周nivolumab 3 mg/kg，每3周pembrolizumab 2 mg/kg，或其他全身治疗3个月内SRS（多数24 Gy X 1组分）治疗黑色素瘤BM
抗PD-1 6-和12-个月远处BM控制率61%/38%，抗CTLA-4 26%/21%，BRAF/MEK抑制剂53%/20%，化疗15%/5%(p=0.008)；抗PD-1 6和12个月OS为81%/66%，抗CTLA-4 84%/50%，BRAF/MEK抑制剂83%/75%，化疗70%/15%(p=0.004)
抗PD-1疗法：1例2级头疼，应用类固醇治疗
24
nivolumab或pembrolizumab（中位5个周期，IQR 3-6）治疗中位19周（范围0-107）内应用SRS（中位数20 Gy/组分，IQR 16-21）治疗黑色素瘤和NSCLC BM
6-和12个月OS 为85%和78%；中位OS未达到；6和12个月远处脑进展率为37%和65%
2例≥3级中枢神经系统毒性：1例癫痫发作和1例需要手术的症状性放射性坏死
53
同时颅外RT/颅内SRS（8-30 Gy X 1-10组分）或WBRT（中值30 Gy X10组分）以及每3周Pembrolizumab 2 mg/kg或每2周nivolumab 3 mg/kg治疗或顺序，抢救（抗PD-1治疗进展后）治疗转移性黑色素瘤
同时治疗vs 顺序RT/SRS中位OS 6.4 vs 8.6个月；ORR 31% vs. 36% (p=1)；抢救RT/SRS治疗30个进展性病灶反应率为45%
放疗组：3例患者≥3级皮疹，1例≥3级腹泻，2例≥3级放射性皮炎；WBRT组：1例≥3级恶心，1例≥3级认知改变，2例≥3级皮疹
75
pembrolizumab 2或10mg/kg/2-3周或nivolumab 3 mg/kg/2-3周或ipilimumab±4周内（同时）SRS（中位数20 Gy，范围12-24 Gy）治疗黑色素瘤BM
同时vs非同时，3(− 83.0% vs. -52.8%, p<0.0001) 和6个月(− 94.9% vs. -66.2%, p<0.0001) 中位%病灶体积减小；抗PD-1 vs 抗CTLA，3(− 89.3% vs. -66.2%, p<0.0001)和6个月(− 95.1% vs. -75.9%, p=0.0004) 中位%病灶体积减小
NR
21
接受抗PD-1，抗PD-L1/抗CTLA-4或其他免疫疗法的同时用RT（8-30Gy X 1-10组分）治疗转移性NSCLC
6个月和12个月局部控制率分别为91.7％和85.2％；全身进展的中位时间2.3个月（95％CI 1.0-4.5）；中位OS 7.2个月95% CI 4.2–11.1)
1例4级脑水肿（WBRT）和1例3级肺炎
25
抗PD-1（早期）3个月内或抗PD-1治后＞3个月使用大剂量RT治疗非根治性黑色素瘤
放疗CR, PR, SD和PD为24, 8, 44和28% ，非放疗为29, 19, 19和33%；晚期RT远隔效应56%
无异常AE
15
PD-1抑制剂±75天内姑息放疗（总剂量8-36 Gy，剂量3-8 Gy）转移性黑色素瘤，RCC，NSCLC
安全性分析
3例患者所有级别免疫相关AE，1例RT相关轻度黏膜炎；无肺炎
84
PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂治疗1个月（同时）内或＞6个月（顺序），胸部RT（中位总剂量3000 cGy（范围600-7400 X 10组分））治疗转移性黑色素瘤，NSCLC和其他实体瘤
PD-1 / PD-L1和CTLA-4抑制剂同时和顺序治疗毒性无显著差异
所有级别AE：6例肺炎（7.2%，1例≥3级）；≥2级AE：14例疲劳，9例皮疹，10例GI毒性，12例感染，8例甲状腺功能减退，7例肾损伤，9例其他
29
PD-1/PD-L1和/CTLA-4抑制剂治疗6个月内胸腔RT（10-70 Gy X 1-35组分）治疗转移性NSCLC
中位PFS和OS为3.8个月（95％CI 1.9-8）和9.2个月（95％CI 5.1未达到）
潜在治疗相关AE：1例5级肺炎，2例3级肺炎
133
PD-1或CTLA-4抑制剂治疗180天内姑息性放疗（8-37.5 Gy X 1-15组分）治疗转移性NSCLC，黑素瘤和RCC
检查点抑制剂期间/后/前(p=0.053)接受RT，检查点抑制剂治疗14天内或14天后(p=0.06)接受RT以及放疗部位之间无显著免疫相关AE差异
所有级别免疫相关AE：20％皮炎，8％结肠炎，5％变形虫病；≥3级免疫相关AE：4％结肠炎，2％变形虫病，2％垂体炎
137
抗-PD治疗中位85天(IQR 34–181)内，用WBRT（12-39 Gy），SRS（15-30 Gy）或颅外RT（8-66 Gy）治疗转移性NSCLC，黑素瘤和RCC
PD-1抑制剂治疗后中位OS 249天(IQR 90–689)；多变量分析中，相较于黑色素瘤，NSCLC死亡HR为3.1 (95% CI 1.7–5.9)，RCC HR为3.2（95％CI 1.2-7.9）
无4-5级免疫相关AE
17
nivolumab或durvalumab治疗±6个月内使用SRS或FSRT(18–25 Gy X 1–5组分) 治疗NSCLC BM
远处脑控制率57%（PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间或前RT）vs 0%（PD-1/PD-L1抑制剂后RT，p=0.05）；多因素分析显示，PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间或前SRS中位OS vs 治疗后SRS（HR 3.6,95％CI 0.74-26.9，p = 0.11）
无SRS和抗PD-1/PD-L1治疗神经/皮肤AE（41%在SRS前接受预防性地塞米松）；因结肠炎和肺炎终止PD-1/PD-L1抑制剂治疗各1例
137
PD-1或CTLA-4抑制剂治疗1年内接受SRS或WBRT（中位值20 Gy，范围12-30）治疗黑色素瘤BM
中位OS 16.9个月；放射性坏死：37例患者；ipilimumab和pembrolizumab(p = 0.549)或CTLA-4和PD-1(p = 0.86)之间无风险差异；1年OS 78.4% vs. 55.06%（无放射性坏死，p=0.341）
见结果
98
第一个周期每2-3周pembrolizumab 2或10 mg/kg治疗前（中位9.5个月，范围1-106），任一时间点接受姑息RT晚期NSCLC
任何既往RT vs 无既往RT：中位PFS 4.4个月(95% CI 2.1–8.6) vs 2.1个月(95% CI 1.6–2.3, HR 0.56, 95% CI 0.34–0.91, p=0.019)；中位OS 10.7个月(95% CI 6.5–18.9) vs 5.3个月(95% CI 2.7–7.7, HR 0.58, 95% CI 0.36–0.94, p=0.026)
所有级别治疗相关肺毒性：3例（13%，RT） vs 1例（1% 无RT，p=0.046）；两组≥3级治疗相关肺毒性相似（各1例，p=0.44）
108
各种全身治疗±6周内用SRS和/或WBRT（剂量NR）治疗黑色素瘤BM
RT组合：CTLA-4中位OS 7.5个月(95% CI 4.4–15.6)，PD-1 20.4个月(95% CI 8.8-NA)；BRAF±MEK抑制剂17.8个月(95% CI 11.8-NA)
2例接受手术，类固醇和贝伐单抗治疗的患者出现放射性坏死（SRS+ 抗PD-1）
RT+PD-1/PD-L1抑制剂前瞻性临床研究如下表。
研究
n
试验设计
结果
毒性
I期
4例实体瘤，1例恶性血液肿瘤
Atezolizumab每3周0.01-20 mg/kg（剂量查找队列）+局部分馏RT（剂量NR）混合应答或无症状PD
全部5例患者全身进展稳定（1例患者全身病灶PR）
短暂1-2级炎性AE（发热，流感样症状），但是无DLT或严重免疫相关AE
I期
9例晚期黑色素瘤
诱导或维持治疗期间，nivolumab 0.3-10 mg/kg每3周X 21周（诱导）,然后每12周X 84周（维持）±ipilimumab 3或10 mg/kg每3周X 9周（诱导）,然后每12周X 84周（维持）或联合nivolumab 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg每3周X 12周,然后nivolumab 3 mg/kg每2周直至96周+RT（中位数30 Gy X 5组分，范围21-37.5 Gy X 1-15组分）
根据世卫组织标准，ORR 44％（4个PR）为最佳反应；中位OS 27个月；1年和2年OS率分别为89％和78％
5例≥3级非实验室AE，2例RT相关≥3级AE（颅内出血，腹泻）
I/II期
10例非根治性或转移性实体瘤（≥5% PD-L1表达）
最后一剂durvalumab中位8.5天（范围1-35），每2周durvalumab 10 mg/kg+局部RT（中位20 Gy, 范围6–33 X 中位数5组分,范围1–10）
放疗区域ORR 60%(2/10 CRs, 4/10 PRs)；中位OS 11.5个月（95％CI 8.8-13.7）；中位PSF 6.2个月（95％CI 4.5-12.4）；放疗区域外10/14 SD，无反应或远隔效应
5例（50％）RT相关2级AE（3例粘膜炎，1例腹泻，1例呕吐）
I期
24例转移性胰腺癌
每2周SBRT（8 Gy X 1组分或25 Gy X 25组分）+ durvalumab（剂量NR）或tremelimumab（剂量NR）每6周X 6剂量，然后每12周给予3个剂量或三联治疗
5例最佳ORR SD（21％）
无DLT；最常见AE是剂量2 1-2级疲劳
II期
10例局部晚期NSCLC
每周卡铂（AUC 2）和每周紫杉醇50 mg/m2 + RT 5天/周，持续6-7周（60-66Gy，30-33次），然后每3周1200mg atezolizumab+第1天和第22天巩固卡铂（AUC6）和紫杉醇200mg/m2 2个周期，然后单独atezolizumab治疗长达1年
接受atezolizumab治疗的7名患者中，2名患者在6剂和8剂atezolizumab后出现PD
3例具有潜在免疫相关性AE（1例3关节痛，1例2级肺炎，使用类固醇缓解，1例3级呼吸困难）
III期
709例III期局部晚期非根治性NSCLC
2个或更多个周期铂类化疗（视当地实践而定）+同时RT（54-66Gy，平均剂量<20Gy或肺实质体积≥20Gy <35％）,随后如果放化疗期间无PD，（1-42天内）每2周durvalumab 10 mg/kg，直至1年或安慰剂治疗
中位PFS 16.8个月（95％CI 13.0-18.1）vs. 安慰剂组（HR 0.52,95％CI 0.42-0.65，p <0.001）5.6个月（95％CI 4.6-7.8）；中位TTD或远处转移23.2个月（95％CI 23.2-NE）vs 安慰剂组（HR 0.52,95％CI 0.39-0.69，p <0.001）14.6个月（95％CI 10.6-18.6）；ORR为28.4％，安慰剂组为16.0％（p <0.001）
3-4级不良事件发生率为29.9％ vs 26.1％（安慰剂）；durvalumab组 vs 安慰剂组最常见3-4级AE为肺炎（4.4％vs 3.8％），肺炎（3.4％vs2.6％）和贫血（2.9％vs3.4％）
CD8+T细胞是RT引发放疗病灶内外抗肿瘤免疫反应的关键组成部分。局部RT可能是诱发远隔效应的必要条件，由于免疫检查点抑制剂等负性T细胞调节通路激活，单独RT不足以彻底根除局部和远处转移肿瘤。然而，RT可以上调免疫和肿瘤细胞表面PD-1和PD-L1表达，为与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用奠定了基础。未来的研究可能专注于更多检查点与RT组合，其他免疫治疗策略或全身治疗联合RT有望成为新的颇具前景的治疗策略。
参考文献：
Jun Gong, Thang Q. Le, Erminia Massarelli, Andrew E. Hendifar and Richard Tuli.Radiation therapy and PD-1/PD-L1 blockade: the clinical development of an evolving anticancer combination. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2018.
1.一文概览丨肿瘤免疫治疗的特征
2.一文读懂丨肿瘤免疫治疗原则
3.盘点丨转移性食管胃交界部腺癌的管理