BRCA突变检测的意义，不止于此∣ Nature子刊
导读
所有乳腺癌都与胚系BRCA1/2突变相关。通常利用某些标记物来选择全身治疗方案，包括雌激素受体、孕激素受体等的表达情况以及HER2扩增或过表达情况。
BRCA1或BRCA2胚系突变（gBRCA1/2m）使乳头状浆液性卵巢癌（OC）、三阴性乳腺癌（TNBC；BRCA1）、雌激素受体（ER）阳性乳腺癌（BC）和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌（BRCA2）发生风险增加。所有乳腺癌都与gBRCA1/2突变相关。通常利用某些标记物来选择全身治疗方案，包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达情况以及HER2扩增或过表达情况。
最近几项临床研究评估了铂类药物和PARPi用于BRCA1/2突变晚期或转移性乳腺癌患者的疗效。
铂类药物
一项研究入组376例复发、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，根据BRCA1/2状态进行分层，患者随机分配接受卡铂或多西他赛一线治疗。结果发现，在BRCA1/2突变患者中，与多西他赛组相比，卡铂组患者的ORR明显较高（68% vs.33%；P=0.03），疗效与BRCA状态明显相关（P=0.01）；另一项研究中，在BRCA突变患者中，与多西他赛组相比，卡铂组患者的PFS明显延长（6.8 vs. 4.8个月；P = 0.03），疗效也与BRCA突变明显相关（P=0.03）。
其他临床研究也发现了BRCA转移性乳腺癌患者对铂类治疗的高应答率，见下表。
这些研究表明，gBRCA1/2突变相关晚期或转移性乳腺癌患者对顺铂和卡铂具有较高的应答率，并且这些应答率与较长PFS相关。但目前还不清楚这些临床获益是否会带来更长的OS。
PARP抑制剂
在过去4年里，PARPi已获FDA批准用于各种适应证。奥拉帕尼于2018年1月获FDA批准用于先前接受化疗的gBRCA1/2突变、HER2阴性的转移性乳腺癌患者，这使奥拉帕尼成为第一个PARPi。
一项开放标签II期篮式研究报道了奥拉帕尼用于62例BRCA1/2突变相关晚期乳腺癌，这些乳腺癌患者接受过中位4.6种化疗方案，结果发现，在8例（13%）患者中观察到部分缓解，在29例（47%）患者中观察到≥8周的疾病稳定。
与之前接受其他化疗相比，接受铂类化疗患者的应答率较低，虽然差异不明显，但提示铂类化疗和PARPi可能靶向相同的信号通路（如DNA修复），因此可能存在一定程度的交叉耐药。
在胰腺癌和前列腺癌临床研究中也发现了类似的结果。值得注意的是，OC患者对PARPi的应答与铂类化疗应答密切相关，一项研究显示，铂类敏感OC患者对奥拉帕尼单药治疗的ORR为61.5%。
PARPi在乳腺癌患者中的研究结果表明，这些药物对BRCA1/2功能缺失的患者中具有一定疗效，缓解率约为60%。BRCA1/2突变患者对相关治疗缺乏应答可能是由于某种耐药机制，见下图。在临床前研究中，已发现两种PARPi耐药机制，53BP1缺失和药物外排泵基因上调。
激素受体HR、BRCA突变与PRAPi应答
一项多国家流行病学研究分析了gBRCA1突变（n＝3797）和gBRCA2突变（n＝2392）肿瘤的受体状态。结果显示，在BRCA1突变乳腺肿瘤患者中，22%肿瘤为ER阳性，21%肿瘤为PR阳性；在BRCA2突变乳腺肿瘤患者中，77%肿瘤为ER阳性，64%肿瘤为PR阳性。
有证据表明，与无BRCA/2突变ER阳性患者相比，BRCA1/2突变ER阳性患者的组织学分级更高，肿瘤复发率更高，且luminal B型乳腺癌更多。而且，在BRCA1突变患者中，ER阳性乳腺癌比例随年龄增加而增加，但在BRCA2突变患者中，ER阳性乳腺癌比例随年龄增加而减少。
此外，几项研究结果共同显示，BRCA1/2突变、ER阳性乳腺癌患者对PARPi治疗产生一定应答。
小结
BRCA1／2突变发生在所有女性乳腺癌患者亚型中，但更常见于早发或有家族史的女性。最近研究发现，在转移性患者和接受新辅助治疗患者中，BRCA1/2突变乳腺癌对铂类药物应答率较高，其中大部分数据来自三阴性乳腺癌。但在BRCA1/2突变的早期患者中，铂类药物是否优于蒽环类或紫杉烷类药物还不清楚。但对于新诊断BRCA1/2突变TNBC患者来说，铂类化疗方案是可行的。
BRCA1/2突变可作为转移性乳腺癌患者对PARPi应答的预测因子，第一个PARPi已获批用于BC患者，奥拉帕尼推荐用于HER2阴性、BRCA1/2突变转移性BC患者。
目前研究正在寻找应答相似的患者，例如与DNA修复相关其他突变的患者。
之前，BRCA基因检测仅用于预测癌症风险并指导外科手术治疗。随着突变状态能为我们提供更多选择（如全身治疗方案的选择），在所有BC亚型患者中识别胚系或体细胞BRCA突变显得尤为重要。
参考文献：
1. Tung NM, et al. BRCA1/2 testing: therapeutic implications for breast cancer management.Br J Cancer. 2018 Jun 5.
1.2张图读懂BRCA基因检测流程 | 专家共识
2.一图读懂——肺癌百年发展回顾
3.一文纵览 | 铂类药物发展史