《名医堂》让肺癌成为可控的慢性疾病
嘉宾：吴一龙
职务：广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
擅长疾病：肺癌多学科综合治疗的基础与临床，特别着眼于肺癌的综合防治。
主持人：大家好，欢迎收看《名医堂》。广东省人民医院的吴一龙教授曾经说过，他的梦想是治疗肺癌像治疗糖尿病、高血压一样，服药就能控制，使肺癌成为一种慢性疾病。他的这句话让很多病人及其家属眼前一亮。今天我们就非常荣幸地邀请到了吴一龙教授作客本期《名医堂》节目现场，为大家带来肺癌最新的防治知识和治疗进展，相信大家一定会有所收获。
主持人：吴教授您好，欢迎您来到《名医堂》节目。我国每年肺癌新发病例约78.1万，相当于每10分钟就有15人患肺癌的疾病，平均1分钟就有1人死于肺癌，这个数字非常惊人。我国很多患者发现肺癌时通常都是中晚期，晚期肺癌病人生存期都非常的短暂，肺癌已经成为威胁我国居民健康的头号杀手。肺癌为什么这么可怕，能否请您介绍一下肺癌发生的致病因素？
吴一龙：我们知道肺癌在上个世纪三十年代的时候是非常少见的，那个时候全世界没有报道几个病例。当时第一次发现肺癌的是物理学家居里夫人，他们发现镭的时候，在矿山里面发现一些矿工，他们肺里面长出东西了，当时把它命名为矿山病，不叫肺癌。后来才发现这个东西越来越多。产生的转折点主要是烟草，烟草的普及对肺癌流行病学产生了非常大的改变。肺癌这么多，烟草是一个非常重要的影响因素。不管是一手烟还是二手烟，甚至是三手烟。所谓三手烟就是当你和一个吸烟的人在一起，衣服会沾上烟草里的毒害物质，因此称它为三手烟。除烟草外，这几年我们也看到大气的污染也是一个重要的影响因素。所以我们觉得在未来的一段时间，肺癌的发病率仍然会高居不下。
主持人：肺癌是一种凶险程度特别高的一种肿瘤吗？
吴一龙： 也不应该这么说，其实肺癌我们现在提到的非常凶险，主要指的是晚期。晚期患者的生存期非常短。如果是非常早期的，一旦发现，经过治疗它是可以治愈的。我经常说过这么一句话，所有的癌症跟肺癌一样都不可怕，可怕的是你得的是晚期的肺癌。
主持人：但是肺癌早期一般症状不明显，到中晚期才会有反应，所以大家发现的时候都已经是中晚期了吗？
吴一龙：是的，肺是我们身体一个重要的器官，我们有非常重要的保护机制。肺在我们的胸廓里面，由肋骨、胸腔把它包得紧紧的，因为它非常重要。包得紧好处是不容易受到伤害，但是一旦受到伤害，你就比较难发现。
主持人：所以事物都有两面性。近些年，肺癌的发病率越来越高，对于肺癌的研究也不断地深入，包括肺癌的分期和分型对应的治疗手段也有所不同，请您介绍一下肺癌是怎么样分期和分型的？
吴一龙：医生在面对病人的时候，一般都会考虑几个问题：第一个，你究竟是不是肺癌？到今天为止，我们唯一的办法就是通过显微镜，把组织拿到显微镜下进行判断。看看它是不是肺癌？它是什么类型？我们今天泛指的肺癌，实际上从大体来讲分成两大类型：一种称为小细胞肺癌；一种叫做非小细胞肺癌，非小细胞肺癌又进一步分成鳞癌、腺癌、大细胞癌等。 诊断是不是肺癌之后，第二步是看到底严重到什么程度，就是给它做分期。肺癌一般分四期：一期我们称为是早期；二期我们也认为是早期，但是比一期稍微晚一点；到了三期我们就叫做中期，我们有一个词叫局部晚期，也就是说它只是限制在胸腔里面，没有跑到肺以外的器官；到了四期就是晚期了，意味着这个肿瘤已经跑到肺以外的器官去了。 第三步，就是非常重要的，看这个肺癌是属于哪种类型的肺癌。我们现在会根据基因的状况把它分成不同的肺癌。比如在东亚人群里，最常见的有一种基因的改变我们称为表皮生长因子。东亚人表皮生长因子是最容易发生改变，这个改变就会导致肺癌。在我们东亚人、中国人里面，如果把所有小细胞、非小细胞算起来，这种基因改变占了30%。如果是非小细胞肺癌，它占了40%。如果看其中一个类型叫做腺癌的，又是不吸烟的腺癌的话，它的比例又占到了大约50%到60%，是非常高的，是中国人一个非常大的特点。
主持人：您刚才讲到肺癌分为小细胞癌和非小细胞癌，这两个分类是哪一部分患者更多？
吴一龙：小细胞肺癌占的是少数，大概在十几二十年前它占了25%左右，但是今天这个比例在下降，现在在15%左右。那么85%就是非小细胞肺癌。
主持人：非小细胞肺癌的几个分型有鳞癌、腺癌、大细胞癌，这三种中哪一种的凶险程度更高呢？
吴一龙：都凶险，但是鳞癌是跟吸烟密切相关的，就是说吸烟的人一般得鳞癌比较多。不吸烟的一般是腺癌比较多。在非小细胞肺癌里面，腺癌目前占到40%到50%，鳞癌大概占25%到30%左右。
主持人：目前非小细胞肺癌的主要治疗手段有哪些呢？
吴一龙：总体来讲包括了三大手段：第一个手段是手术治疗；第二个手段是放射治疗；第三个是药物治疗。 手术治疗一般用在早期的病人，通过手术，一期、二期的病人是可以治愈的。现在很多老百姓听到我说可以把肺癌变成慢性病，这句话如果是比较粗的理解会有局限。其实早期肺癌我们不想把它变成慢性病，我们想把它治好。这个治好的方法，目前成功率最高的就是做手术，把它切掉。近十年来外科技术发展得非常快，现在可以在身体上打两个小孔甚至一个小孔，用这种微创的手术就可以把肿瘤切除，损伤也不大。所以早期肺癌还是要争取手术治疗。 第二种就是放射治疗。近十年放射治疗的技术发展非常快，它的最大特点就是用计算机对肿瘤进行模拟、计算，避免射线损伤周围的正常器官。多数用在中期的病人。有些研究也在非常早期考虑用这种新型的放射治疗技术，但是正在研究之中。所以早期用手术，中期考虑放射治疗，然后在这个基础上，看看手术能不能再加进去。 第三个手段就是药物治疗。这几年药物治疗发展非常迅速，主要得益于两个方面：一个方面就是我们发现了一些基因的改变，可以针对这些基因改变进行治疗，如靶向治疗；第二个方面就是近五年来非常火的免疫治疗。免疫治疗是通过另一种途径进行肺癌治疗，它通过调动我们身体的免疫细胞攻击癌症细胞，让自身的免疫细胞恢复它的质量和数量来进行治疗。
主持人：最近二十年肺癌治疗中出现过两次里程碑的事件，刚才您也提到了第一件就是肺癌进入靶向治疗，第二件就是肺癌进入免疫治疗，请问什么是免疫治疗？它与其它的治疗方式有什么不同呢？
吴一龙：在中国的老百姓中，免疫治疗这个理念是根深蒂固的。讲到“提高免疫力”，老百姓就非常容易接受，因为中医讲这是扶正。但是实际上今天的免疫治疗跟我们传统讲的免疫治疗是完全不同的概念。 一百年前，我们第一次出现免疫治疗，就是要在身上种痘预防天花，让我们身体记住这个东西是不好的，以后有东西进来要把它消灭掉，这就是免疫治疗的起源。 在上个世纪沿着这个思路做出了很多所谓的免疫治疗。这些免疫治疗，在癌症治疗里面并没有起到很好的效果。我们就在想为什么？其实我们忘记了一个非常根本的问题，那就是我们身体的癌细胞都是自身的细胞变坏的，而免疫治疗的功能是识别外来的敌人。而你自己身体内变坏的都是自家人，是后期变坏的，所以它识别不了。 所以我们后来就在研究为什么会出现这个问题，二十年前，我们的免疫学理论告诉我们免疫系统是处在一个平衡状态，如果自身的免疫过分强大就会导致自身免疫疾病，比如类风湿关节病、红斑狼疮等。另一种就是免疫功能非常低下，这两方面都会导致疾病的发生，所以最好的方法就是处在平衡状态，人体有一套非常强的平衡系统，这个平衡系统就像我们开车，有一个刹车，有一个加油，加油和刹车两者要平衡。 其实我们的免疫细胞有一个刹车的装置，这个刹车的装置一旦把它按住，这个车就动不了。而我们癌细胞通过分泌一些物质，可以让我们的免疫细胞永远处在刹车的状态，导致免疫细胞起不了作用。认识到这一点以后，我们就想办法能不能把刹车去掉，加加油。如果能做出来恢复平衡了。在这个理念之下就建立起了今天的免疫治疗，所以现代癌症的免疫治疗就是在刹车、加油中找到一个新的平衡。
主持人：这个比喻特别的形象也特别的生动，那在治疗的过程中，怎么能够让它实现刹车和加油的平衡呢？
吴一龙：这就是现代科学的魅力了。当刹车过分强大的时候，我们就必须发明一种药物，把这个刹车松开。十几年前，我们利用一种新的技术，称为单克隆抗体。这种单克隆是现代的技术之一，如果这里有一把锁，这个抗体就是专门解这把锁的，像钥匙一样。这就是我们今天所谓的现代免疫治疗。
主持人：这个免疫治疗和我们刚才讲的靶向治疗，原理上有什么样的差别呢？
吴一龙：这个差别是蛮大的，靶向治疗是非常精准的把基因抑制住，而免疫治疗寻求的是刹车的平衡，它并不是针对某个基因，所以这两者还是有所差别的。免疫治疗比起靶向治疗，它的有效率没那么高，因为它不是那么精准。但是它的特点是一旦把免疫治疗发动起来，这个疗效的持续时间会很长。
主持人：就是靶向治疗见效更快，免疫治疗时间更长久，是这个意思吗？
吴一龙：是的，免疫治疗更长久。但是它起效没那么快的，有效率也没有那么高。
主持人：很多朋友都会关心免疫肿瘤治疗是针对哪一种肺癌的类型更有效呢？
吴一龙：现在我们的免疫治疗期望在所有的肺癌里面都能够见到作用，但是通过这几年的研究我们发现了，实际上它对没有驱动基因的肺癌效果会更明显。
主持人：就是有驱动基因的用靶向治疗。没有驱动基因的，用免疫治疗更好？
吴一龙：对，腺癌有比较多的驱动基因，鳞癌现在很少有驱动基因，这一推理，如果是鳞癌的话，效果会更好。但是腺癌其中也有很多没有驱动基因的，它效果也好。
主持人：对于早期、中期和晚期的患类，哪部分会更好？
吴一龙：今天我们所有的研究结果，主要集中在晚期。在我们的科学研究里，我们首先要解决最困难的。早期病人用手术已经解决了非常大的问题，所以我们一般不会先考虑这些病人，而是用在那些没有办法的晚期病人身上。到今天为止我们所有的免疫治疗基本上先用在晚期的病人，但是免疫治疗比起其他的治疗方法，它往前推进的速度非常快。当晚期病人的治疗效果达到一定程度时，我们已经把这个方法用到中期和早期。最近有一个非常重要的研究，就是关于中期放化疗的。放化疗之后，用这种免疫治疗巩固治疗，效果非常明显。
主持人：就是可以结合在一起治疗？
吴一龙：对。全球大概有两到三个研究正在推行之中的，就是做完手术之后的病人一部分人还会复发，是不是可以用这个方法来不让它复发，那么这个研究也在进行之中。这些结果我估计要到好几年后我们才能看到结果，所以目前我们主要精力还是在晚期。
主持人：免疫肿瘤治疗这些年非常的热，不知道目前国内外研究的开展情况如何？
吴一龙：在国际上免疫治疗这个理念提出来之后，引起了非常大的轰动。但是很多基础研究其实十几二十年前已经开始了，一直等到2011年这个才变成热起来。因为2011年我们首次在黑色素瘤上看到了这种理论的效果。因为黑色素瘤是这种抗原最明显的、最适合做免疫治疗的一种肿瘤。在这个情况之下，引起大家广泛的关注了。从开始到2015年几乎所有的癌症都在尝试免疫治疗，而从2015年起到现在也就3年时间，速度非常快。发生了非常大的改变，我们对它的认识越来越深刻了。所以在国际上是非常热的。大家谈免疫治疗，最吸引人的地方就是我刚刚提到的特点，虽然它的有效率不是很高，但是一旦起效，它可以持续非常长的时间。比如我们现在随访时间最长的，就是百时美施贵宝的产品，我们称为nivolumab，老百姓把它称为O药。O药是全球最早进入到研究里面，最早取得成功的一个药物，所以现在我们有五年的数据。用O药的话，肺癌病人的五年生存率已经达到16%。这个数听起来不高，但是要知道在三年前我们几乎没有一个人活过五年。
主持人：您是说晚期肺癌的患者生存率提高了？
吴一龙：是的，我们现在这个16%的数字不是他只活过五年，他还继续活下去，我们估计十年、二十年都是有可能的。那是不是把它治愈了？也就是恰恰这16%，让我们看到了非常大的希望，就是有一部分病人肯定可以从免疫治疗里面得到治愈。这个理念就非常巨大了，我们过去说只有早期病人才能治愈，现在晚期病人我们也可以治愈了。
主持人：我知道您一直是致力于免疫治疗在中国的研究和临床试验，最近在美国癌症研究年会上，您也以口头报告的形式公布了以中国患者为主的随机III期临床研究结果。
吴一龙： O 药是第一个在中国提出要做临床研究的免疫治疗药物，这个速度非常快，2015年开始启动临床实验，2018年，我们公布了研究数据，这在研究史上是很快的，证明我们很多病人是很渴求这种免疫治疗的。这就是为什么我们今年会在AACR报道中国人第一个免疫治疗的临床研究的结果。
主持人：这个临床研究的结果是非常的好，得到大家非常多的认可。
吴一龙：我们还是必须花多点时间来谈谈这个临床研究，因为这是第一个，所以非常非常的重要。在这个药没有在中国做临床研究之前，我们会有一个疑问。这个疑问就是东西方人群是否不同。因为东方人群驱动基因非常多，而欧美人非常少。这种不同反映在我们的人种上，国外做出来的数据和中国人是不是一样？ 所以第一个问题要问是不是一样的结果，疗效有什么不同？第二个问题，副作用有没有不同？如果这些问题不回答就直接来用，可能会出很多问题。这就是为什么必须在中国做临床研究的一个非常重要的原因。 我们总共是500多个病人，其中300多个用O药，100多个是用我们传统的化疗药物。我们选取的病人是前面已经治疗过没有效的。因为有了欧美的经验，我们就采用了2：1的方法，就是试验的两个病人做O药的免疫治疗，一个病人做传统的治疗。用这种头对头的方式来做研究。 在这样的情况下，我们得到了一个非常漂亮的结果。我们用O药的表现比起用传统的治疗，它能降低死亡风险达32%。而且在有效率上提高了4倍。我们在过去没有办法治疗，现在我们让他生存期延长了，比传统的大大延长了。 这个结果让我们回答了几个问题：第一，我们确切地回答了中国人同样可以接受免疫治疗，而且我们的数据告诉大家，可能其中鳞癌的效果比起外国人还要好。现在把这些数据放到一起，我们看到了这个试验鳞癌的患者可以达到12.3个月，而老外鳞癌才9.2个月。这是我们回答的第一个问题，不但可以用，而且可能效果更好。第二个问题，就是这个药我们用起来安不安全。现在我们看起来，比起传统的化疗，我们是非常安全的。我们那种严重的毒性只有百分之十几，而化疗是40%多。而且这些所谓的副作用，医生是完全有能力处理的，所以安全性跟国际上没有很大的差别。第三点回答的是现在什么人用得比较好，在目前的这种认知水平下，你只要不是驱动基因突变的，都能够从免疫治疗中获益。
主持人：适用人群还是非常广泛的。
吴一龙：非常广泛的。但是这既是好，也有不好。好的就是很多人都可以得到治疗，不好的，我认为我们未来还有提升的空间。未来希望我们可以找到哪些病人可以获益，怎么能找到这16%的病人来接受免疫治疗。
主持人：我们非常欣喜的看到，您刚才提到的这个O药在中国刚刚获批，应该说开启了中国肺癌免疫治疗的时代，您在这个时候想对中国的患者说些什么呢？
吴一龙：这是一个天大的喜讯，我们经过几年的努力，终于把免疫治疗推向了市场，可以让我们的老百姓用到这么好的药物，所以我觉得要感谢我们政府快速的审批，也感谢我们所有的试验者终于拿这个结果来回答中国人该不该用。我给患者们的建议，就是一定在医生的指导之下来用好我们的O药。只有在医生的指导下，这个O药才能用得更好，让我们得到更安全，更长的生命。
主持人：开场的时候您说您的梦想是让治疗肺癌像治疗慢性疾病一样，您觉得距离您这个目标还有多远？
吴一龙：我几年前还是用时髦的话叫中国梦，我也提一个梦想。但是这几年下来，我觉得我们这个梦想好像快实现了。其实我们今天可以说对于部分的晚期肺癌，我们真的已经让它变成慢性病了。比如现在我们的驱动基因的这部分病人，我们现在活过5年的已经非常非常多了。一般来讲在癌症领域中5年是一个槛，活过5年了，我们认为它是一个慢性病。而今天免疫治疗如果像我们O药这样的临床试验，我觉得我们又迈进一大步了。其中有一部分人活过5年以上，但是我们只是让一部分人，所以我们的梦想是让更多人能够变成慢性病，我们的路子还很长。一个梦好像是快接近了，但是另外一个梦好像又很遥远。
主持人：您觉得未来这个免疫治疗药物的一个研究发展方向是怎么样呢？
吴一龙：大概有两个方向：第一个方向就是我们要看看哪些病人能选出来。现在这条路做了非常非常多的探索，但现在还没有一个非常好的办法。我们未来应该要做的事情，就是要选出合适治疗的病人，这是第一点。第二点，我们会探索能不能把这些效果提得更好。既然选不出来，我们说那16 %我们有没有办法把它变成40%、50%呢？这也是另外一条路，我们要探索很多新型的组合方法，比如我们的免疫治疗跟其他的传统治疗组合起来，看看会不会更好。所以，在未来，一方面是选出16%的病人，另一个方面是通过组合把这个范围提得更宽、更广。按照这两条路走下去，那就离我们的梦越来越近了。
主持人：就是让我们的患者筛选越来越精准，让他的生存期越来越长，这是我们的两个方向是吧？
吴一龙：对。
主持人：您曾经说过中国肺癌患者二线无化疗时代的到来，您是否能解释一下二线无化疗时代的含义？
吴一龙：大家知道化疗是我们传统的三大治疗手段之一，它确确实实也挽救了很多人的生命，这个无可否认。但是它的代价也比较大。总体来讲，获益比受害还要高一点，这种手段我们才能够让它生存下去，今天我们还在用。但是它的毒性也是比较大的，所以我们一直在努力想能不能把这个化疗减少，甚至不要它。今天我们在二线治疗，就是在前面的第一线化疗失败之后用的方法，O药已经比化疗好了，那二线我们是不是就可以不用化疗了，可以取代了。但是我请我们的患者朋友注意，我讲的是在二线这种情况下可以不用化疗，但是如果到了三线以后呢，当我们没有办法的时候，我们还必须用回化疗。不管怎么说，我们手中有多种武器，都不要轻易放弃任何一种手段。在癌症治疗上在哪个阶段用哪种手段，我们都是取决于这个时候是谁能够给我们带来获益。
主持人：也就是说其实我们的免疫治疗是可以结合放疗、结合手术、结合化疗，可以一起打组合拳的？
吴一龙：对，而且我们除了一起打，我们还要有顺序，哪一些先用，哪一些晚用，这还是另外一种探索的范围，但是不要轻言放弃。
主持人：刚才您也提到免疫肿瘤的治疗，首先是在黑色素瘤上面先取得了一些成果，现在在肺癌的进展上也非常的大，在其他的一些肿瘤上还有没有一些很好的作用呢？
吴一龙：有，今天的免疫治疗已经用到几乎所有的肿瘤，几乎所有的肿瘤都在做研究。其中我们看到了黑色素瘤效果非常好的，部分的淋巴瘤效果也非常好，还有头颈肿瘤……几乎所有的肿瘤都在做这种试验。为什么把它称为是一个重大的突破呢，因为它的广谱。
主持人：我们知道欧美发达国家通过上世纪末的一些宣传教育，他们吸烟的人越来越少了，这个肺癌的发病率也越来越少了，但是在中国却恰恰相反，所以我们又回到了问题的原点，我们怎么来预防肺癌的发生？
吴一龙：今天从宏观的角度来讲的话，不让肺癌发生，当然是最好了。按照我们今天掌握到的一些情况，最好的预防，其中最主要的因素就是戒烟，不抽烟。然后就是改变生活习惯等等。我们今天来谈预防非常重要，但是我们缺乏有信服的证据来说该怎么预防。因为我们对肺癌的病因还搞不清楚，搞不清楚的话谈预防谈何容易。从我几十年的临床的角度，我觉得肺癌在目前比较切实可行的还是在早期发现。
主持人：要早发现早治疗。
吴一龙：对，我刚才讲到早发现，我们手术把它切除掉，治愈了，那你就不用担心。所以目前可行的就是在早期发现，而且早期发现我们已经有非常好的办法，就是做一种叫做低剂量螺旋CT。所以我经常告诉大家，我们一年省一餐饭的钱来体检，你就可以早期发现肺癌。
主持人：最后吴教授也请您给大家再总结一下今天的采访内容，也给大家一些意见和建议吧？
吴一龙：好，谢谢大家。我们今天谈了非常多，但是我们的核心思想有几个方面：第一个方面，肺癌并不可怕，我们早期发现，我们能够治愈肺癌。我们今天的科学已经让即使得了晚期肺癌的病人，也可以有机会长期生存，而且是在生活质量非常好的情况下生存，这方面就是免疫治疗，还有靶向治疗，谢谢大家。
主持人：很高兴吴一龙教授能够作客我们节目。其实吴教授与肺癌交锋了30多年，很多的重大成果就在最近几年，可谓是厚积薄发。所以我们相信肺癌成为慢性疾病的梦想很快就能够成为现实。再一次感谢吴一龙教授作客我们本期《名医堂》节目，我们下期再见。