专家视角丨蔡修宇教授：非鳞非小细胞肺癌二线治疗新高度
导读
肺癌多年来稳居我国癌症发病及癌症相关死亡首位，非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的常见类型，既往非鳞NSCLC的二线标准治疗是化疗或靶向治疗，但仍有很大一部分患者的长期生存需求未能得到满足。而如今，免疫治疗发展迅速，俨然已成为晚期非鳞NSCLC的新标准。今天，中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授撰稿，为大家详细讲解非鳞NSCLC二线治疗的新高度。
由于发病率和死亡率高，肺癌目前仍是恶性肿瘤中的第一大癌症杀手。近20年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗得到了很大进步，然而，治疗进展主要集中在驱动基因的发现以及相关靶向药物的应用；对于野生型患者及其二线治疗，进展则相对缓慢。随着晚期肺癌一线治疗和支持治疗方法的改善，进入二线治疗的人群在不断增加，有50%~70%非鳞癌患者能够接受二线治疗，二线治疗策略对患者的全程管理非常重要。对于非鳞NSCLC，标准的二线治疗既往主要集中在多西他赛、培美曲塞、厄洛替尼以及抗VEGF通路药物。
2000年，多西他赛被批准用于晚期非鳞NSCLC患者的标准二线治疗，在接下来的十余年时间里，多西他赛被作为非鳞NSCLC二线治疗临床研究的标准对照方案。2004年，培美曲塞的Ⅲ期随机临床研究JMEI的最终结果显示[1]，与多西他赛相比，培美曲塞疗效虽然相似，但安全性更好。培美曲塞组与多西他赛组的中位生存期（mOS）为 8.3 月vs 7.9 月，1 年生存率均为29.7%，差异均无统计学意义。而在粒细胞缺乏性发热、中性粒细胞减少和脱发等药物不良反应方面，培美曲塞组的发生率显著低于多西他赛组，显示出更好的安全性。批准用于二线治疗的第三种药物是厄洛替尼，该药物在双盲Ⅲ期随机BR21研究中进行评估显示[2]：厄洛替尼150mg/d比安慰剂更有效，厄洛替尼组和安慰剂组mOS分别为6.7个月vs 4.7个月（HR 0.73，P<0.001），中位无进展生存期（mPFS）分别为2.2个月 vs 1.8个月（HR 0.61，p＜0.001)，降低疾病进展风险39%，同时在咳嗽、呼吸困难和疼痛方面显示出症状及生活质量的显著改善。
2014年《Lancet Ocology》公布了尼达尼布联合多西他赛在晚期NSCLC二线治疗中的疗效（LUME-Lung）[3]，尼达尼布联合多西他赛较安慰剂联合多西他赛显著提高了患者PFS（3.4个月vs 2.7个月，P=0.0019），且有提高OS的趋势（10.1个月vs 9.1个月，P=0.2720）。亚组分析发现，在腺癌亚组中，联合组较对照组显著延长了患者的OS（12.6个月vs 10.3个月，P=0.0359），但在鳞癌亚组中两组OS相似（8.6个月vs 8.7个月，P=0.8907）。基于此，2014年9月欧盟批准了尼达尼布作为肺腺癌二线治疗的一个新选择。同年底《Lancet》在线发表了ＲEVEL研究的最终结果[4]，1253例一线治疗失败的Ⅳ期NSCLC患者（包括鳞癌），随机分为雷莫芦单抗联合多西他赛组（628例）和安慰剂联合多西他赛组（625例）。研究结果显示，联合组较对照组能够显著提高客观缓解率（ORR）（22.9% vs 13.6%，P＜0.001）、PFS（4.5个月 vs 3.0个月，P＜0.0001）及OS（10.5个月 vs 9.1个月，P=0.023）。FDA迅速批准了雷莫芦单抗联合多西他赛作为NSCLC二线的标准治疗方案。
近年来，免疫治疗开始风起云涌，作为首个PD-1抑制剂治疗NSCLC的临床试验，CA209-003研究的5年随访数据表明，既往接受过1-5线治疗的晚期NSCLC患者接受Nivolumab后， 5年OS率为16%，75%的5年存活患者仍处应答状态；而既往晚期NSCLC的5年生存率仅为4%~6%。而且，有研究发现，与靶向治疗相比较，免疫治疗有明显的OS“长拖尾”效应，这可能与肿瘤免疫应答的持续识别以及免疫记忆有关。此后，一系列的研究也证实免疫治疗的高效低毒以及长期应答性，将非鳞NSCLC的二线治疗提高到一个新的高度。
Nivolumab
在CA209-003研究的5年随访数据中，非鳞癌患者的5年生存率可达15%。目前唯一针对非鳞癌二线治疗的Ⅲ期临床研究——CheckMate 057证实了Nivolumab在非鳞癌二线治疗中的地位。CheckMate 057是一项随机化的Ⅲ期临床试验[5]，在含铂一线化疗方案进展后评估Nivolumab与多西他赛的二线治疗结果，纳入了582名非鳞NSCLC患者。Nivolumab的18个月生存率为39%，而多西他赛为23％。在接受Nivolumab治疗的患者中， mOS为12.2个月，而多西他赛组为9.4个月（HR 0.73，P=0.002）。此外，Nivolumab治疗的平均缓解时间为17.2个月，而多西他赛组为5.6个月。基于这些结果，FDA批准Nivolumab用于非鳞NSCLC的二线治疗。
试验中还分析了PD-L1的表达对研究结果的影响。使用Dako28-8兔单克隆抗PD-L1抗体进行IHC检测，并定义了三种PD-L1的表达水平：≥1、≥5或≥10％。研究发现，PD-L1表达似乎可以预测Nivolumab的获益。对于PD-L1低表达亚组，Nivolumab组和多西他赛组之间的总体生存率差异无统计学意义；而对于阳性表达组，Nivolumab组的反应率明显高于多西他赛。这使得Dako的PD-L1抗体被批准作为Nivolumab在非鳞NSCLC患者中的补充诊断方法。
CheckMate 057的2年随访数据更新于2016年ESMO会议，与多西他赛相比，Nivolumab的中位持续缓解时间（mDOR）显著延长（17.2 vs 5.6个月），2年生存率达29%，与基线水平相比，接受Nivolumab治疗的患者生活质量改善明显。2017年ESMO会议更新了CheckMate 057试验3年随访（中位随访40.3个月）数据，结果显示，Nivolumab的中位DOR再次显著延长（18.3 vs 5.6个月）, Nivolumab存在持续的OS获益，预计3年OS率为18%，且有部分患者（23%）仍在持续应答，耐受性好，未发现新的安全性问题。
2017年12月1日，CheckMate 078临床试验由于 Nivolumab治疗组患者OS获益达到预期研究重点而提前结束。CheckMate 078是第一个在中国开展的Ⅲ期肺癌免疫治疗注册临床试验，该研究主要在中国进行，在香港、俄罗斯、新加坡都设有研究中心。该试验纳入504名患者，451名来自中国，45名来自俄罗斯，8名来自新加坡，均为鳞状和非鳞非小细胞肺癌患者，研究显示，与多西他赛相比，Nivolumab在主要终点OS上表现出具有统计学意义的显著获益优势（12.0个月 vs 9.6个月，p=0.0006），不同PD-L1表达水平及肿瘤组织学类型的患者均观察到OS获益。此外，在另外两项次要终点，ORR和mDOR上，Nivolumab也显示出较多西他赛更好的效果。Nivolumab和多西他赛组的ORR分别为16.6%与4.2%；mDOR分别为‘尚未达到’和5.3个月。Nivolumab组3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率低于多西他赛组（分别为10%和47%）。Nivolumab组因3-4级TRAE停止用药的患者比例为（3%），同样低于多西他赛组（5%）。这一研究第一次证实了PD-1免疫检查点抑制剂Nivolumab在中国人群中对比标准多西他赛二线治疗NSCLC具有显著的总生存获益。基于此项研究的最初结果，Nivolumab将有望成为中国非小细胞肺癌患者二线治疗的标准选择。
Pembrolizumab
KEYNOTE系列试验为Pembrolizumab在晚期NSCLC治疗中的作用奠定了基础。KEYNOTE-010是国际Ⅱ/Ⅲ期临床试验[6]，该试验仅纳入了既往接受过一线含铂方案化疗且PD-L1高表达的NSCLC患者。患者PD-L1检测值需TPS≥1％，且没有限制入组患者的组织学类型。研究共入组1034名患者，接受Pembrolizumab每3周2mg/kg（n=345，其中非鳞癌240例），Pembrolizumab每3周10mg/kg（n=346，其中非鳞癌244例）或多西他赛每3周75mg/m2（n=343，其中非鳞癌240例）。在总体人群中，Pembrolizumab 2mg/kg剂量组的OS为10.4个月；10mg/kg剂量组的OS为12.7个月；而多西他赛组为8.5个月。亚组分析显示，非鳞癌组患者的OS获益高于鳞癌组，而PFS获益非鳞癌和鳞癌相比没有统计学差异。
其中28％的患者（n=633）中观察到高PD-L1表达（TPS≥50％），并且Pembrolizumab的获益在该组中更显著。Pembrolizumab 2mg/kg组的平均总生存期为14.9个月，10mg/kg组为17.3个月，而多西他赛组为8.2个月。在TPS≥50％组中，与多西他赛相比，使用Pembrolizumab的患者PFS显著改善，这与总体群体和CheckMate 057结果相反。对于具有任何PD-L1表达的患者，特别是对于TPS≥50％的患者，晚期NSCLC二线和超线治疗中Pembrolizumab的KEYNOTE-010 Ⅱ/Ⅲ期数据巩固了其地位。
Atezolizumab
Atezolizumab是迄今为止唯一一种已被批准用于晚期NSCLC治疗的抗PD-L1单抗。POPLAR研究是一项Ⅱ期随机试验[7]，纳入先前接受过一线含铂方案治疗的晚期NSCLC患者。277名患者入组并接受每3周Atezolizumab 1200mg（n=142，其中非鳞癌95例）或多西他赛75mg/m2（n=135，其中非鳞癌95例）的治疗。与多西他赛的9.7个月相比，Atezolizumab将OS提高到12.6个月。其次，Atezolizumab组的mDOR为14.3个月，观察到持久的反应，而多西他赛组为7.2个月。亚组分析发现，对于无PD-L1表达组患者的mOS，使用Atezolizumab（9.7个月）对比多西他赛（9.7个月）没有显著差异。然而，对于肿瘤细胞或TILs上的任何PD-L1表达的亚组，与多西他赛相比（9.2个月），Atezolizumab组mOS改善明显（15.5个月）。这些数据表明，Atezolizumab的确改善了晚期NSCLC患者二线治疗的生存率，PD-L1表达能够作为预测其疗效的生物标志物。
Ⅲ期OAK试验进一步支持了晚期NSCLC中Atezolizumab的疗效，从而使其在FDA获得晚期NSCLC二线治疗的适应症。OAK[8]随机入组1225名患者，接受与POPLAR研究相同剂量的Atezolizumab（n=609，其中非鳞癌313例）或多西他赛（n=578，其中非鳞癌315例）。在总体人群中，无论PD-L1表达如何，与多西他赛组（9.6个月）相比，使用Atezolizumab组的OS改善明显（13.8个月）。高PD-L1表达亚组的获益更为明显。亚组分析显示，非鳞癌组使用Atezolizumab的OS为15.6个月，对比多西他赛组的11.2个月。
Durvalumab
Durvalumab是一种人源性PD-L1抗体，目前已被FDA批准应用于治疗晚期膀胱癌，此外，PACIFIC研究也显示，采用Durvalumab在同步放化疗后进行维持治疗，能够极大的提高ⅢB期NSCLC患者的临床获益，显示出Durvalumab在NSCLC领域具有广阔的应用前景。目前尚未有Durvalumab用于非鳞NSCLC患者二线治疗的临床研究。但是，2016年WCLC报道的ATLANTIC研究显示其对于二线以上的NSCLC患者具有临床获益。
ATLANTIC研究是一个单臂的Ⅱ期临床研究[9]，入组既往接受多线治疗（>2线）失败的Ⅲ期Ⅳ期NSCLC患者，结果显示，对于PD-L1表达>25%的患者，其mPFS为3.3个月，mOS为10.9个月，而对于PD-L1表达<25%的患者，其中位PFS为1.9个月，mOS为9.3个月，对于PD-L1表达>90%的患者，其mPFS为2.4个月，mOS未获得，所有队列的亚组分析显示鳞癌与非鳞癌患者的ORR相似。该研究显示，对于二线以上的NSCLC患者，Durvalumab能够获得较长的缓解时间，为其下一步进军二线治疗方案打下了基础。
Avelumab
Avelumab作为第5个上市的PD-1/PD-L1药物，目前已经获得FDA关于默克细胞癌以及转移性膀胱癌的适应症。在NSCLC领域，2017年3月Lancet Oncol发表了一项Avelumab剂量递增性治疗二线以上的NSCLC患者的Ⅰ期临床试验[10]，其结果显示，184名患者中，22名（12%）获得明确的客观缓解，包括1名完全缓解，21名部分缓解，70名（38%）疾病稳定，ORR达到12%，DCR为50%，中位OS为8.4个月。这一结果显示，在经治NSCLC患者中，Avelumab显示出了可接受的安全性和抗肿瘤活性，从而为Avelumab在NSCLC中的进一步研究提供了依据。2017年，Avelumab的肺癌Ⅲ期临床因中途更改试验设计，将人数从420人增加到1095人，并且只招募PD-L1高表达患者，令这个试验延迟约两年时间，但其结果也十分令人期待。
总结
2015年开始，NSCLC的治疗正式进入免疫治疗新时代，CheckMate057、KEYNOTE-010以及OAK三大研究正式确立了免疫治疗在非鳞NSCLC的二线治疗地位，由于显著的疗效和较好的安全性，最新NCCN NSCLC指南推荐Nivolumab等PD-1/PD-L1抑制剂作为非鳞癌的二线治疗首选方案，推荐所有非鳞NSCLC患者使用Nivolumab和Atezolizumab作为首选二线治疗方案，推荐PD-L1表达³1%的非鳞NSCLC患者使用Pembrolizumab作为首选二线治疗方案。Durvalumab与Avelumab作为后起之秀，在NSCLC治疗领域已经展示出良好的临床活性，但其在非鳞癌的二线治疗地位还需更多的临床研究加以证实。总之，PD-1/PD-L1抑制剂已经显著改变了晚期非鳞NSCLC的二线治疗现状。
参考文献：
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