最新进展丨高TMB肺癌nivolumab+Ipilimumab治疗疗效与安全性

导读

免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中的疗效显著，但预测性生物标志物未知。CheckMate 012 I期研究，CheckMate 568和CheckMate 227随机研究结果表明，肿瘤突变负荷（TMB）与PD-1抑制剂nivolumab反应显著相关。CheckMate 032随机或非随机研究表明，高肿瘤突变负荷三分位数中，nivolumab+ipilimumab可能较nivolumab单药提供更大的临床益处。

最新开放标签、多中心、III期研究探究了nivolumab+ipilimumab相较化疗治疗的高肿瘤突变负荷患者的无进展生存期。

既往未治疗、无驱动突变晚期NSCLC标准治疗包括铂类化疗和高水平（≥50%）PD-L1表达肿瘤患者pembrolizumab治疗。然而，仍需要探究更有效的晚期NSCLC一线治疗方案以及预测性生物标志物。

Nivolumab和ipilimumab是具有补充作用机制的免疫检查点抑制剂。肿瘤突变负荷（TMB）是多种肿瘤免疫治疗结果的新兴独立生物标志物。CheckMate 568研究分析证实每一肿瘤突变负荷（至少10个突变负荷/兆基）是筛选最可能缓解患者的临界值（不考虑肿瘤PD-L1表达水平）。

CheckMate 227是一项开放标签、III期临床试验，主要评估基于nivolumab的方案作为生物标志物筛选的晚期NSCLC患者一线治疗的多种假说。随着TMB相关数据的不断涌现，CheckMate 227试验方案进行了修订，新增一项共同终点，用以评估nivolumab+ipilimumab相较化疗治疗的高肿瘤突变负荷患者的无进展生存期。

2015年8月至2016年11月入组I期试验的2877例患者中，1739例患者参与随机分组。1138例未接受随机分组的患者中，909例不符合试验标准（常见原因包括EGFR或ALK突变，体能状态下降，未经治疗的脑转移以及PD-L1表达数据丢失），88例撤回同意书，40例死亡，33例发生不良事件（与试验药物无关），6例失访，62例因其他原因被排除在外。

1739例随机分组的患者中，1649例具有可用于评估TMB的肿瘤样本，1004例具有基于TMB疗效分析的有效数据。各治疗组间，所有随机分组患者以及可评估TMB的患者基线特征相似且平衡。

1004例可评估TMB的患者中，444例具有至少10个突变/兆基，其中139例分配入nivolumab+ipilimumab治疗组，160例分配入化疗组。两个治疗组基线特征均衡，包括PD-L1表达水平分布。可评估TMB的患者中，TMB与PD-L1表达水平之间无相关性。

在至少11.2个月随访中，17.7% nivolumab+ipilimumab治疗以及5.6%化疗患者继续接受治疗。Nivolumab+ipilimumab组治疗中位持续时间为4.2个月（范围：0.03-24.0+[+表示数据库锁定时正在进行的状态]），化疗组为2.6个月（范围：0.03-22.1+）。Nivolumab（每2周）和ipilimumab（每6周）中位剂量分别为9（范围 1-53）和3（范围 1-18）。

数据库锁定时，高TMB（≥10个突变/兆基）患者中，24.4% nivolumab+ipilimumab治疗患者继续接受治疗，化疗患者为3.1%；终止治疗的最常见原因为疾病进展，试验药物不良反应以及完成所需治疗。接受化疗的患者中，30%接受后续免疫治疗。

疗效

所有随机分组患者

所有随机分组患者（忽略TMB或PD-L1表达水平）中，nivolumab+ipilimumab治疗组较化疗组1年无进展生存期高（30.9% vs. 17.0%; 疾病进展或死亡风险比, 0.83; 95%CI 0.72-0.96）。Nivolumab+ipilimumab治疗中位无进展生存期为4.9个月（95%CI 4.1-5.6），化疗组为5.5个月（95%CI 4.6-5.6）。同样地，可评估TMB患者nivolumab+ipilimumab治疗较化疗组无进展生存期更长（疾病进展或死亡风险比, 0.82; 95%CI 0.68-0.99），1年无进展生存期分别为32.1,和15.2%。中位无进展生存期分别为4.9个月（95% CI, 3.7-5.7）和5.5个月（95% CI, 4.6-5.6）。

高TMB患者

高TMB（≥10个突变/兆基）患者共同终点分析显示，nivolumab+ipilimumab治疗组无进展生存期明显长于化疗组；1年无进展生存期分别为42.6%和13.2%，中位无进展生存期为7.2（95% CI, 5.5-13.2）个月和5.5个月（95% CI, 4.4-5.8）（疾病进展或死亡风险比, 0.58; 97.5%CI 0.41-0.81; p＜0.001）。

高TMB患者无进展生存期预先指定的多变量分析表明，基线PD-L1表达水平（≥1% vs ＜1%），性别，肿瘤组织学类型（鳞状或非鳞状）和ECOG表现状态评分（0 vs≥1）调整后nivolumab+ipilimumab治疗与化疗疗效与原无进展生存期分析一致（疾病进展或死亡风险比, 0.57; 97.5%CI, 0.40-0.80; 多因素Cox模型p＜0.001）。Nivolumab+ipilimumab反应率为45.3%，化疗反应率为26.9%。Nivolumab+ipilimumab治疗组1年后持续反应的患者比例为68%，化疗组为25%。

低TMB患者

低TMB（＜10个突变/兆基）患者中，nivolumab+ipilimumab治疗组和化疗组患者中位无进展生存期分别为3.2个月（95% CI, 2.7-4.3）和5.5个月（95% CI, 4.3-5.6）。组间差异不明显（疾病进展或死亡风险比, 1.07; 95%CI, 0.84-1.35）。

高TMB患者筛选亚组

基于PD-L1状态的高TMB患者亚组分析显示，nivolumab+ipilimumab治疗组较化疗组（PD-L1表达水平≥1%和＜1%）患者无进展生存期长。Nivolumab+ipilimumab治疗较化疗的鳞状和无鳞状肿瘤组织患者无进展生存期长。

大多数高TMB亚组患者中，nivolumab+ipilimumab治疗较化疗无进展生存期长。

Nivolumab单药治疗

试验的次要重点是TMB至少13个突变/兆基以及PD-L1表达水平≥1%的患者接受nivolumab与化疗的疗效。两个治疗组患者无进展生存期无显著差异；nivolumab组中位无进展生存期为4.2个月（95%CI 2.7-8.3），化疗组为5.6个月（95%CI 4.5-7.0）（疾病进展或死亡风险比, 0.95; 97.5%CI 0.61-1.48; p=0.78）。TMB至少10个突变/兆基以及PD-L1表达水平≥1%的患者中，nivolumab+ipilimumab治疗组中位无进展生存期为7.1个月（95%CI 5.5-13.5），nivolumab单药治疗组为4.2个月（95%CI 2.6-8.3）（疾病进展或死亡风险比 0.75; 95%CI 0.53-1.07）。

安全性

总体而言，7例nivolumab+ipilimumab治疗患者出现治疗相关死亡（3例死于肺炎，心肌炎，急性肾小管坏死，循环衰竭和心脏填塞相关死亡各1例），6例化疗患者死亡（2例死于败血症，多发性脑梗塞，间质性肺病，血小板减少症和发热性中性粒细胞减少伴败血症相关死亡各1例），2例nivolumab治疗患者死亡（肺炎和中性粒细胞减少伴败血症死亡各1例）。TMB至少10个突变/兆基患者nivolumab+ipilimumab治疗相关不良事件发生率高于所有治疗患者。

参考文献：

1. Dr Matthew D Hellmann, MD. Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012): results of an open-label, phase 1, multicohort study. The Lancet Oncology. January 2017.

2. Bristol-Myers Squibb. Nivolumab in Combination With Ipilimumab (Part 1); Nivolumab Plus Ipilimumab in Combination With Chemotherapy (Part 2) as First Line Therapy in Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer (CheckMate 568).ClinicalTrials.gov.January 12, 2018.

3. Hellmann MD,et al. Nivolumab Plus Ipilimumab in Lung Cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018.

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