专家访谈丨姚煜教授：免疫治疗的特征——非常规应答模式
导读
与传统治疗相比，免疫治疗有其独有的特点。比如，在疗效方面，免疫治疗可以给患者带来长期获益：多项研究证实，接受免疫治疗的患者长期生存率明显优于化疗，而且部分患者可持续应答。相比传统治疗后肿瘤体积和或径线的变化形式，免疫治疗还会出现两种非常规应答模式：假性进展和延迟反应。那么，在临床实践中我们应该如何区分真假进展？免疫治疗的非常规应答模式会对疗效的评估造成什么影响？我们又应该如何应对？
我们有幸邀请到了西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任姚煜教授，为我们做出精彩解读。
姚煜 教授
主任医师、教授
西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任
中国医师学会肿瘤学专业委员会青年委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会常委
中国老年学与老年医学学会肿瘤康复分会委员
西安市医学会肿瘤学专业委员会副主委
西安市抗癌学会秘书长
陕西省抗癌协会肺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会化疗专业委员常委兼秘书
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西医学会肿瘤内科专业委员会委员兼秘书
西安医学会医疗技术鉴定专家库成员
西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任
01
医脉通：姚主任您好，近年来I-O治疗发展迅速，已经成为肿瘤治疗的热门，您觉得I-O治疗相比传统治疗，其疗效的主要优势有哪些？
姚煜主任：近些年，免疫治疗在肺癌治疗里面其实是特别热的，它的优势主要源于I-O治疗本身和自身免疫系统有一定的关系，它直接靶向于免疫系统，与传统的治疗，直接注入在肿瘤细胞是完全不同的，正是因为这样不同的作用机制，使我们看到免疫治疗，能够让患者长期获益，并且能够得到一个持久的应答。
为什么会有长期获益和持久应答的这样一个模式呢？抗肿瘤免疫应答主要是通过持久的识别和记忆肿瘤抗原，随着时间的不断增强和扩大，能够看到抗肿瘤免疫治疗的不断的重复，使抗肿瘤反应出现，它是一个持续增强的一个循环过程。
图1.抗肿瘤免疫应答不断循环持续
第二个，主要是源于随着免疫应答的一个扩大，之前的一些细胞毒性的T细胞这时转换为成熟的记忆T细胞，即使在肿瘤抗原刺激不存在的情况下，能够看到由于免疫记忆细胞的存在，使抗肿瘤免疫应答持续存在。
图2.免疫记忆
比如CA209-003研究，在五年随访中，去年就曝出了令人非常惊异的结果，nivolumab单抗单药治疗一到五线经治非小细胞肺癌，这些病人其实分期都非常的晚，但是对于一个单药治疗能够获得五年生存长达16%的这样一个数据，对我们所有的治疗肿瘤的这些医生来说，是一个不可思议的数据，所以免疫治疗在这两年也是非常热的。
图3.CA209-003研究中，使用nivolumab后的OS获益
无独有偶，在CheckMate 017和CheckMate 057这样两个对于鳞癌和非鳞癌的长期数据随访里面，同样看到了非常好的效果，三年的OS率分别达到16%和18%。
图4.CheckMate017和CheckMate057研究中，使用nivolumab后的OS获益
02
医脉通：姚主任，您认为与传统治疗相比，I-O治疗可能会有哪些非常规治疗模式？
姚煜主任：免疫治疗有两种非常规应答模式，一个是假性进展，另外一个是延迟反应。而对于传统治疗的模式，最常见是三种，一个是治疗以后疾病进展，另外一个是治疗以后疾病稳定，当然最好的模式是治疗以后肿瘤缩小。在免疫治疗里面，其实由于免疫治疗本身会延迟一些，会慢一些，所以我们在临床里面会看到一些延迟反应，除此而外，我们还可以看到假性进展。
延迟反应其实就是说，在临床上可能通过较长时间的治疗以后，才能达到RECIST的影像学的结果，比如在早年Keytruda治疗恶性黑色素瘤的研究中，在第12周的时候有3%的患者达到了CR，而在三年时，有15%的患者达到了CR，一般说来I-O治疗的延迟反应是比较少的，比如CheckMate 017/057、Keynote-001和OAK研究显示，从整体来看，免疫治疗起效的时间其实与化疗基本是相当的，均值是2.2个月左右。
谈到假性进展，在临床实践里面其实传统治疗是碰不到的，但是在免疫治疗里面我们能看到假性进展。假性进展的发生率是在7%-10%，既往在OAK的研究里面有3.6%的假性进展，其中在168例里面，有12例患者继续使用了atezolizumab以后，病变缩小， 7%的病人通过治疗能够继续获益，除此而外还有49%的稳定病人，在继续使用atezolizumab以后，病灶也是持续稳定。CheckMate 067和066，这两个研究是针对恶性黑色素瘤的两个研究，在这两个研究里面有一部分病人进展以后，我们继续给他使用nivolumab单抗，仍然能够看到有28%的患者的靶病灶退缩大于30%。总体来看，非小细胞肺癌的I-O治疗的假性进展发生率是比较低。
除此而外，在我们的模式里面，其实大家要关注SD，I-O治疗的SD的意义和传统的SD并不完全相同。传统的SD，其实我们不把它放到有效治疗的评估里面，比如说客观有效率是没有SD的。但是在I-O的治疗里面，因为SD长期持续治疗以后，病人的病灶会持续的缩小，会变成PR、CR或者转换为OS的获益，所以它有可能成为潜在的一个临床观察的指标。在CheckMate 017和057的研究里，把SD的人群里分成两组，一组是nivolumab单抗，另外一个是多西他赛，使用nivolumab单抗稳定的患者，他的死亡风险下降40%，是明显要好于单纯的传统化疗-多西他赛组的。
图5.CheckMate017和CheckMate057研究中， nivolumab降低SD人群死亡风险
03
医脉通：姚主任，那您觉得I-O治疗为什么会出现这些非常规应答模式？
姚煜主任：与传统治疗不同，I-O治疗是主要作用在我们自身的免疫系统，它首先要激活免疫细胞，同时让免疫细胞增殖，从而启动抗肿瘤的细胞免疫，而这个过程是需要数天到数周的时间，另外抗肿瘤免疫真正对肿瘤产生影响，这个过程其实也是需要数月的时间。
而在影像学里面，经常能看到肿瘤阴影面积的增大，实际上并不是真正肿瘤的增大，有一部分病人是因为免疫细胞的聚集，浸润到的肿瘤组织里面，来杀伤肿瘤。这个对临床实践而言，实际上是需要大家要警惕的，在临床实践里面，我们不能一股脑都用RECIST的标准来评估，评估它为PD，而让一些病人错失了再次治疗的时机。我们刚才也谈到了假性进展原因，实际上，假性进展与肿瘤的T细胞的浸润有密切的关系。
04
医脉通：姚主任，那您在临床中是如何鉴别疾病进展和假性进展？
姚煜主任：在临床实践里面，其实鉴别疾病进展和假性进展这一点我觉得是很重要的。疾病的真进展和疾病的假进展，在临床实践里面，大家是要掌握它们之间的区别。比如我们看到一个肿瘤增大，如果患者的PS评分没有下降，患者的症状也没有加重，那么他有可能是假性进展，除此而外在临床实践里面，如果看到有新病灶，我们也不要着急把他判断为真进展，因为对于这样一些病人，我们再次治疗以后肿瘤还是会缩小的。除此而外，我们还可以把这样的一个病灶再次做一个穿刺，如果是真进展，我们看到的是增殖的肿瘤细胞，如果是假进展，我们看到的是T细胞的浸润，这就是真性进展和假性进展之间的最大的一个区别。
图6.疾病进展和假性进展的区别
05
医脉通：姚主任，您认为我们应该如何正确评估I-O治疗的疗效？
姚煜主任：如果I-O的疗效用传统的疗效标准来评估，可能会低估I-O的疗效获益。I-O的疗效标准有两种，一种是irRC和iRECIST，irRC来源于WHO，它是根据双径的乘积来评估，iRECIST是从RECIST来，它是单径来评估。但是与传统疗效标准相比，传统疗效标准的PD是不用确认的，但是irRC和iRECIST的PD是需要第二次确认的，也就是说第一次可能是假性进展，在持续用药以后肿瘤会缩小，这时它未必一定是PD，它有可能是PR、CR甚至是SD。所以在临床实践里面，正确的选择I-O的疗效评估的标准是非常重要的。
除此而外，我们来看一下，在今年2月份发表在《JAMA Oncology》上的一篇文章就发现影像学评估的局限性。如果我们在临床实践里面辅助ctDNA液体活检，可以更好的评估I-O的疗效。而在这篇文章里面，它定义ctDNA的变化谱可以分为两类，一类是良性ctDNA的变化，定义为基线和治疗过程中都没有测到ctDNA，或者基线可以测到ctDNA，但是在治疗过程中ctDNA的峰度下降至少是10倍；那么第二个是恶性ctDNA的变化，也就是说在基线可以检测到ctDNA，但是在治疗的过程中，ctDNA的峰度是保持稳定或者增加的。
把ctDNA应用在125名的恶性黑色素瘤接受免疫治疗的这些人群里面，有29例病人，在第一次评估的时候就是PD，其中有9例患者是假性进展，用ctDNA来评估的时候，发现它均为良性的ctDNA变化，而在20例里真性进展的这些患者里面，用ctDNA来检测，均属于恶性的ctDNA的一个变化。如果我们采用了ctDNA变化谱来识别假性进展的敏感性可以达到90%，它的特异性可以达到100%。
当然在临床实践里面，如果我们用ctDNA来补充I-O疗效的评估，还需要更多的研究来证实，指导临床实践，这些还有待于后续深度的研究和挖掘。
1.专访丨何勇教授：NSCLC免疫治疗新时代下，晚期NSCLC二线治疗的演变
2.【肿瘤免疫学院IO秒懂系列28】何谓免疫介导的不良反应？
3. 晚期无可诉性突变NSCLC的二线治疗：免疫治疗是所有患者的“灵丹妙药”？