【医学前沿】走进恶性胸膜间皮瘤的治疗现状与未来
作者：医科院肿瘤医院李峻岭
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种罕见的胸部恶性肿瘤，在胸膜中形成，即肺周围薄薄的一层组织发生恶性的增殖。通过显微镜发现石棉纤维是导致间皮瘤的主要原因之一，接触过石棉的人，一旦这些纤维进入肺部，它们就会滞留在胸膜中，积累并引起细胞损伤，从而导致癌症。这是一个漫长的过程，许多胸膜间皮瘤在接触石棉后的20-50年才会出现。
恶性胸膜间皮瘤的临床表现通常不特异且隐匿，影像学检测的胸膜增厚具有提示意义。在诊断过程中，应该首选胸腔镜活检，对于胸腔积液为首发症状的恶性胸膜间皮瘤，也可通过胸腔积液的细胞学诊断来判断病理情况。值得注意的是，许多其它类型的肿瘤，如肺癌和乳腺癌也较容易发生胸膜转移，诊断时要注意鉴别诊断。
由于恶性胸膜间皮瘤的隐匿性，使得许多患者在诊断时已是疾病的晚期阶段。多年来，晚期MPM的治疗手段比较有限，直至2000年后，以顺铂单药为治疗标准的MPM化疗方案，随着培美曲塞的诞生而得到提升，治疗MPM也是培美曲塞在美国FDA注册的首个适应症。即便如此，使用培美曲塞联合顺铂作为MPM标准治疗方案的疗效仍然不能令人满意，仅可以获得一年左右的中位生存时间。
Vogelzang et al.J Clin Oncol 2003
近年来，抗血管生成治疗在恶性胸膜间皮瘤的治疗上取得了非常喜人的结果，其中最具代表的药物是大家熟知的贝伐单抗（Bevacizumab），它是一种常用于肺癌等实体恶性肿瘤治疗的抗新生血管生成药物，是一种靶点明确的人源化的单克隆抗体。贝伐单抗可以特异性的结合肿瘤微环境中的血管内皮生长因子VEGF-A，通过其作用机理，在抑制血管生成的同时通常与化疗联合，从而杀灭肿瘤细胞。
贝伐单抗治疗晚期恶性胸膜间皮瘤的Ⅲ期临床研究结果发表在2016年《Lancet》杂志上，这项研究又被称为MAPS-1研究，由于该疾病的发病率与肺癌相比低很多，共入组488例MPM患者，这一样本量对于该疾病的对照研究而言已经是很大样本了。研究者将患者随机分配到贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂组和培美曲塞+顺铂组，研究中，贝伐单抗联合组获得9.7个月的PFS，中位OS为18.8个月，显著优于化疗组，一年半的总生存时间为MPM治疗带来了突破。
Zalcman G,et al. Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1405-1414
另一种血管靶向的小分子TKI药物尼达尼布（Nintedanib）也被证实可以有效的治疗晚期恶性胸膜间皮瘤。这是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括血小板衍生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)，也可抑制MAPK和Akt的活化。
LUME-Meso研究是针对尼达尼布治疗晚期恶性胸膜间皮瘤的Ⅱ期临床研究，该研究共入组87例患者，随机分配到尼达尼布联合PP方案组和单纯PP方案组。尼达尼布的联合方案获得9.4个月的PFS，OS为18.3个月，均显著优于化疗组。值得注意的是，在亚组分析中上皮样胸膜间皮瘤具有更好的疗效，OS达到了20.6个月，而混合型胸膜间皮瘤则没有获益的趋势。
Nowak et al.ASCO 2017 Abstract 8506
目前，尼达尼布治疗恶性胸膜间皮瘤的Ⅲ期临床研究正在进行，期待好的疗效可以进一步获得认可。
还有一种抗血管生成药物也被应用于恶性胸膜间皮瘤的治疗中，西地尼布（Cediranib，AZD2171），它是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR等靶点。其在MPM的治疗中可以获得8.6个月的中位PFS，OS为16.2个月，虽然是相对较小样本的研究，但也显示出了很好的获益趋势。
Tsao AS et al. J Thorac Oncol. 2017 Aug;12(8):1299-1308
几种抗血管生成药物都获得了比较好的疗效，其结果总结如下：
在不良反应方面，几种方案由于主要治疗药物的毒性谱类型不同，故患者在用药后的临床反应也各不相同，整体治疗中比较常见的副作用是腹泻和蛋白尿，3-4级的不良反应在尼达尼布组中有13.6%的肝功能异常，贝伐单抗则更多表现为心血管反应（29%）和高血压（23%），其中贝伐单抗治疗中出血和肌酐升高等不良反应也值得注意。
免疫治疗作为肿瘤治疗研究中的热点，也在恶性胸膜间皮瘤的治疗方面做了一系列探索，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂，正在开展多项MPM治疗上的研究，其中派姆单抗的Keynote-028在MPM亚组研究中取得了最新的成果，18个月的OS和5.4个月的PFS结果令人鼓舞。更多研究正在陆续开展中，并且免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的联合治疗也在不断的探索中，相信未来在恶性胸膜间皮瘤的治疗上会有更多选择和更多希望。
Nintedanib Plus Pemetrexed/Cisplatin in Patients With Malignant Pleural Mesothelioma: Phase II Results From the Randomized, Placebo-Controlled LUME-Meso Trial
LUME-Meso: Design and Rationale of the Phase III Part of a Placebo-Controlled Study of Nintedanib and Pemetrexed/Cisplatin Followed by Maintenance Nintedanib in Patients With Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma
Immune Checkpoints Aberrations and Malignant Mesothelioma: Assessment of Prognostic Value and Evaluation of Therapeutic Potentials
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