克唑替尼能改善ALK阳性非小细胞肺癌患者的OS吗？

导读

与化疗相比，克唑替尼一线治疗可以明显改善未经治晚期ALK重排阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期和客观缓解率，基于PROFILE 1014这部分研究结果，NCCN推荐克唑替尼（1类证据）用于ALK重排阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

一项国际化、多中心、随机、开放标签的III期临床研究（PROFILE 1014）评估了克唑替尼和化疗用于ALK重排阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的疗效和安全性。

2015年，PROFILE 1014首次研究结果表明，口服小分子ALK抑制剂在ALK重排阳性NSCLC患者中的疗效明显优于铂类+培美曲赛联合化疗。主要研究终点为PFS，克唑替尼组的PFS明显优于化疗组（HR 0.45，95% CI，P=0.001），两组PFS分别为10.9个月和7.0个月，两组患者的客观缓解率分别为74% vs 45%（P<0.001）。

近期，PROFILE 1014公布了最终OS结果，OS是该研究的关键次要终点之一，以下是最终总体生存率（OS）的研究成果。

研究方法

入组患者为晚期ALK重排阳性非鳞状NSCLC患者，之前未接受过全身治疗。以1:1比率随机分配接受克唑替尼治疗（口服克唑替尼250mgBID）或静脉化疗方案（静脉滴注培美曲塞500mg/m2 +顺铂75mg/m2或卡铂AUC5-6，Q3W，最多6个周期）。

研究进行直到疾病进展（IRR定义的实体瘤评价标准）或发生不可接受的毒性反应或死亡。若超出RECIST定义的进展时间，克唑替尼组患者仍可继续使用克唑替尼治疗，化疗组患者允许交叉至克唑替尼治疗。

研究结果

从2011年1月20日至2013年6月31日，共入组343例患者，随机接受克唑替尼（n=172）和化疗方案（n=171，91例患者接受了培美曲赛+顺铂，78例患者接受培美曲赛+卡铂）。

OS最终分析时，基于最后一次随访（2016年11月30日）收集的数据，所有患者都均停止治疗，主要原因是研究完成。克唑替尼组中71例患者（41.3%）和化疗组81例（47.4%）患者死亡（见下图）。

克唑替尼组和化疗组的中位随访时间分别为 45.7个月和45.5个月。两组患者的风险比HR为0.760，但无统计学意义（P=0.0978），克唑替尼组的中位OS未达到（NR）。化疗组的中位OS为 47.5个月（见下图）。克唑替尼组1年、18个月和4年的生存率分别为83.5%、71.5%和56.6%；化疗组1年、18个月和4年的生存率分别为78.4%、66.6%和49.1%。

在基线无脑转移患者亚组中（克唑替尼，n＝127；化疗，n＝124），克唑替尼组患者OS优于化疗组（P＝0.0413），两组中位数OS分别为未达到和43.7个月。在基线脑转移患者亚组中，两组患者中位OS无统计学差异。

最终OS分析中，克唑替尼组和化疗组未发生不能接受的毒性反应。

研究结论

中位随访45.7个月时，克唑替尼组未达到中位OS，4年生存率为56.6%。与化疗组相比，克唑替尼组患者的生存趋势较好，但无统计学意义。与铂类化疗相比，一线克唑替尼治疗改善了生活质量和肺癌相关症状。长期服用克唑替尼无明显毒性反应。

PROFILE 1014临床研究的最终分析为ALK重排NSCLC患者的OS提供了新的基准，肯定了克唑替尼给患者带来的生存获益。

参考文献：

1. Solomon B J, Mok T, Kim D W, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(23):2167.
2. Final overall survival analysis from a study comparing first-Line crizotinib with chemotherapy: results from PROFILE 1014.Journal of clinical oncology.2018 May 16

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