NEJM | 可切除肺癌术前nivolumab新辅助治疗的I期临床试验结果 | 章必成教授点评
导读
以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已经获得了晚期肺癌的一线、二线治疗适应症；之后，其治疗阵线也逐渐前移，从晚期肺癌过渡到了局部晚期，从姑息治疗过渡到了巩固治疗。近期，新辅助nivolumab治疗NSCLC的研究结果在NEJM杂志上全文发表。本期邀请到武汉大学人民医院肿瘤中心副教授、CSCO免疫治疗专家委员会委员章必成博士对该项研究进行点评。
来源：IO治疗时讯
论文摘要
研究目的
以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂改善了晚期NSCLC的生存，但在可切除NSCLC中的治疗效果尚不得而知。这一领域在过去十年中没有显著的进展。
研究方法
在这项试验性研究中，在未治、可切除的NSCLC（I、II和IIIA期）中，术前给予2周期nivolumab（3mg/kg，每2周静脉给药）治疗，手术预计在第1次给药后4周进行。主要研究终点是安全性和可行性。研究同时分析了病理缓解情况、PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB），以及突变相关、新抗原特异的T细胞反应。
研究结果
在22例患者中，有21例符合纳入标准。其中62%为腺癌，81%为II期或IIIA期患者，86%为既往或正在吸烟者。在21例接受手术的患者中，20例达到完全切除。在20例完全切除的患者中，9例（45%）达到病理完全缓解（pCR）。PD-L1表达阴性和阳性的患者都对新辅助nivolumab治疗有病理缓解。新辅助nivolumab治疗的毒副作用可耐受，不影响手术的时间。
研究结论
使用新辅助nivolumab治疗NSCLC毒性可控，不会导致手术延期。45%的接受手术切除的患者达到了pCR。TMB可以预测对PD-1抑制剂的治疗反应。Nivolumab治疗可以诱导突发相关、新抗原特异的T细胞克隆在外周血中扩增。
专家点评
点评专家：章必成
章必成 教授
武汉大学人民医院肿瘤中心副教授，副主任医师，医学博士，硕士生导师。首批武汉市中青年医学骨干人才。两次享受军队优秀专业技术人才岗位津贴。现任CSCO免疫治疗专家委员会委员，南方肿瘤临床研究协会青年委员会委员，湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员，湖北省抗癌协会青年委员会副主任委员、淋巴瘤专业委员会副主任委员，《医药导报》常务编委等学术职务。
章必成教授点评
本文探讨了免疫检查点抑制剂在NSCLC新辅助治疗中的初步疗效与安全性，是免疫检查点抑制剂新辅助治疗首次发表于权威杂志。在术前2周期的免疫检查点抑制剂治疗后接受手术，能够带来45%的pCR，提示免疫检查点抑制剂治疗在NSCLC新辅助治疗中具有潜力，从而有望为免疫检查点抑制剂治疗开辟新的领域，即从目前的晚期一、二线治疗到维持治疗再到新辅助治疗的模式。
尽管该研究观念新颖，pCR率达到45%，但是该研究在设计本身以及免疫检查点抑制剂治疗的应用等层面存在一些问题。具体如下：
一、本研究仅为I期研究
该研究为I期临床研究，其主要目的为初步探索免疫检查点抑制剂在NSCLC新辅助治疗中的安全性和可行性。但该研究为单中心研究，没有对照组，而且入组的患者也只有21名，尽管存在客观疗效，但其真正的临床价值有待大型的前瞻性、随机、对照的临床研究进一步证实。
该研究为I期临床研究，其主要目的为初步探索免疫检查点抑制剂在NSCLC新辅助治疗中的安全性和可行性。但该研究为单中心的研究，没有对照组，而且入组的患者也只有21名，尽管存在客观疗效，但其真正的临床价值有待大型的前瞻性、随机、对照的临床研究进一步证实。
二、入组患者多数有吸烟史
除了入组人数较少外，在人群的特征中，80%左右的患者均为目前吸烟或者既往有吸烟史的患者。已发表的很多大型研究（如CheckMate 063研究）均认为，吸烟患者能从免疫检查点抑制剂治疗中获益更多，推测其原因可能与吸烟所诱发的新抗原产生有关。按此观点，也不难解释本研究使用新辅助免疫治疗疗效好的原因。而在未来的研究中，只有将吸烟与不吸烟的患者进行均衡，才有可能得出真实且客观的研究结果。
三、II期患者是否需要新辅助治疗？
在本研究入组的患者中，I、II期患者的比例占80%，而III期患者不到10%。按照当前各种国内外指南的推荐，接受新辅助治疗的人群主要为III期NSCLC患者。在未来的研究中，需要纳入更多的III期患者，才能进一步证实免疫检查点抑制剂在NSCLC新辅助治疗中的真正疗效。
四、新辅助免疫治疗疗效的评估问题
接受nivolumab作为新辅助免疫治疗的2例患者，免疫治疗后（术前）CT检查发现病灶增大，但未达到RECIST标准定义的进展。之后，在手术标本中发现肿瘤微小残留或无残留病灶，说明影像学上的病灶增大是由于淋巴细胞浸润所致，而非肿瘤的实际增长。这个结果提示，传统的影像学检查无法准确评估患者对免疫治疗的反应，“假性进展”的患者仍能从新辅助免疫治疗中获益。
五、新辅助免疫治疗是否会增加手术困难？
不可否认，对于III期NSCLC患者，新辅助治疗有可能起到降期的作用。但是，对于接受新辅助治疗的患者，肿瘤也可能因为出现坏死而增加手术难度的可能。本研究由于入组患者较少，未发现在术前接受2次nivolumab治疗影响手术操作的情况。但是一旦样本量扩大，基于免疫治疗自身的调控机制复杂（如免疫治疗的负反馈调节、炎症细胞浸润）等原因，则有可能会出现新辅助免疫治疗导致肿瘤坏死影响手术操作，甚至会导致术后出现并发症的风险增加等情况。
六、新辅助治疗后的后续治疗
在当前NSCLC新辅助治疗的临床实践中，对于术后分期为IB期以上的患者需要行术后辅助化疗；对于病理分化类型较差的患者如实体型为主的患者，即便是IA期，在很多研究中都被视为复发与转移的高危人群，而且这部分患者能从术后辅助化疗中获益。而在本研究中，患者在术前接受2次nivolumab治疗后4周接受手术治疗，之后未再接受继续治疗。显然，应该对这些患者术后出现复发或转移的风险进行评估，并进而考虑在使用免疫检查点抑制剂治疗后是否需要继续进行放、化疗。再者，虽然本研究的pCR率高达45%，但是仍然有50%以上的患者存在肿瘤残留，提示免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中的疗效还有待进一步提升。
七、本研究的转化性研究内容
本研究除了报道了NSCLC患者接受新辅助nivolumab治疗的安全性和初步疗效外，同时也分析了nivolumab治疗前后肿瘤组织内部的免疫细胞变化情况。1例pCR患者接受nivolumab治疗前后肿瘤的多重免疫荧光染色结果显示：在治疗前肿瘤标本中，肿瘤内部仅有少量巨噬细胞表达PD-L1，但PD-1+和PD-L1+存在多灶性的聚集存在；2次nivolumab给药之后，肿瘤组织内部存在CD8+和PD-1+细胞的浸润，部分浸润的免疫细胞表达PD-L1。这一现象和适应性免疫耐药的现象类似。
既往研究曾发现，恶性黑色素瘤患者接受新辅助PD-L1抑制剂治疗后，肿瘤特异性T细胞在原发肿瘤中扩增，并循环至全身杀灭微转移灶，有助于预防术后转移。本研究使用47个候选新抗原肽段刺激体外培养的CD8+T淋巴细胞，通过TCRseq分析T细胞克隆的扩增，结果发现，接受nivolumab治疗后，NSCLC患者外周血中T细胞克隆发生大量扩增。这或许是新辅助免疫治疗能取得较好疗效的原因之一。
八、免疫检查点抑制剂治疗的应用方面存在问题。
该研究虽为新辅助治疗的研究，但是在免疫检查点抑制剂治疗的应用细节上存在一些问题。比如，在该研究中nivolumab的剂量为3mg/kg，q2w，而FDA目前推荐的剂量为240mg，q2w。在给药次数上，患者只使用2次nivolumab即进行疗效评价，而不是常规的每6周或9周。所有这些都可能会对结果的准确性产生影响。
综上所述，虽然存在诸多问题，但是该研究在向我们展示了免疫检查点抑制剂在NSCLC新辅助治疗方面具有疗效的同时，也再次让我们对免疫检查点抑制剂治疗的全能性充满期待。毫无疑问，免疫检查点抑制剂在新辅助治疗领域尚处于探索期，但是随着免疫检查点抑制剂治疗研究的不断深入以及临床应用的日益广泛，这种可能性有望一步一步地成为现实。与此同时，免疫检查点抑制剂治疗也将开启肿瘤新辅助治疗的全新时代。
参考文献：
1. Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, forpatients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015; 16(3):257-65.
2. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Eng J M 2015; 372(21):2018-28.
3. Rizvi H, Sanchez-Vega F, La K, et al. Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing. J Clin Oncol 2018; 36(7): 633-41.
4. Ujiie H, Kadota K, Chaft JE, et al. Solid Predominant Histologic Subtype in Resected Stage I Lung Adenocarcinoma Is anIndependent Predictor of Early, Extrathoracic, Multisite Recurrence and of Poor Postrecurrence Survival. J clin oncol2015; 33(26): 2877-84.
5. Wang TH, Hu YW, Hu YW. Benefit of Adjuvant Therapy in Postoperative Early-Stage Small-Cell Lung Cancer: Is There Sufficient Evidence? J Clin Oncol 2017; 35(1): 117.