专访丨李峻岭教授：NSCLC进入免疫治疗新时代——长期生存
导读
免疫治疗新时代下的非小细胞肺癌患者能从免疫治疗中取得什么获益？而为什么免疫治疗能给非小细胞肺癌患者带来这些获益？非小细胞肺癌的免疫治疗，目前我们还需要重点研究和探索哪些方面？针对上述问题，中国医学科学院肿瘤医院李峻岭主任在医脉通的采访中，发表了独到见解，以下是详细内容。
李峻岭 教授
主任医师、教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、教授、医学博士、博士研究生导师
现任北京桓兴肿瘤医院副院长
美国临床肿瘤学会(ASCO)及国际肺癌研究协会(IASLC)会员
中国老年肿瘤专业委员会（CGOS）肺癌分委会副主任委员
从事肿瘤化疗专业多年，擅长肺癌的内科治疗及综合治疗
医脉通：李主任您好，目前非小细胞肺癌可选的治疗手段在不断的增多，可以请您带领我们回顾一下非小细胞肺癌的治疗历程吗？
李峻岭主任：对于晚期的非小细胞肺癌，在90年代时，铂类和最佳的支持治疗相比，奠定了它在晚期肺癌当中的地位。
到了2000年的时候，就出现了一些含铂的两药联合，比如说，顺铂或者卡铂联合长春瑞滨、联合多西他赛、联合吉西他滨这样一些方案。
再往后就到了靶向治疗的阶段，像针对EGFR敏感突变的TKI类药物，针对ALK阳性的ALK抑制剂；在2006年的时候就有了针对肿瘤微环境的贝伐珠单抗和化疗联合，来治疗晚期非鳞癌非小细胞肺癌，使得晚期肺癌的中位生存时间首次超过了一年。
此后大家都比较熟悉，是针对靶向治疗、个体化治疗的时段：像EGFR敏感突变用的TKI类药物，现在已经开发到了第三代，针对ALK阳性肺癌的ALK抑制剂，现在也开发到了第三代，可以说它们使得晚期肺癌慢慢的成了一个慢性的疾病。
值得关注的是，近年来免疫治疗，以checkpoint inhibitor（免疫检查点抑制剂）为代表的药物进入了临床，使得这类晚期肺癌的生存时间得到了极大的改善。
我个人认为有可能晚期肺癌成为慢性疾病和这些药物的临床应用有很大的关系，像Pembrolizumab,Nivolumab,Atezolizumab。在临床试验方面也有了很多的Ⅲ期临床研究，像 CheckMate 系列、Keynote 系列等等。应该说晚期肺癌的治疗在逐渐的发展，在逐渐的进步，在逐渐的走向个体化。
肺癌的治疗历程
医脉通：李主任，那您觉得，在免疫治疗新时代下的非小细胞肺癌患者，能从免疫治疗中获得什么样的获益？
李峻岭主任：应该是长期生存的获益。我们知道晚期肺癌在化疗的时代的生存时间是非常有限的，在二线治疗当中，它的有效率大约是9%左右，一年的生存率也就是30%左右，它的生存时间是很短的。
在靶向治疗阶段，虽然患者的生存得到了比较好的改善，但是五年生存率还是很低的。SEER数据库发现，晚期肺癌在化疗时代，它的五年生存率就是5%左右。
在免疫治疗的时代，就有可能使得晚期肺癌的生存时间得到一个非常好的改善。
免疫治疗的一些临床研究也证实了这一点，像 CA209-003 研究发现，经过一线到五线治疗以后的NSCLC患者，使用nivolumab治疗之后，五年生存率能到16%，其中75%的患者仍在持续应答。
CA209-003 研究中，使用nivolumab后的OS获益
CheckMate 017 和 CheckMate 057 这两个Ⅲ期临床研究分别对比nivolumab和多西他赛二线治疗晚期肺鳞癌、非鳞肺癌的疗效，也可以看到使用nivolumab后的三年生存率分别可以达到16%、18%，与多西他赛相比，大大的降低了死亡风险，使得这些患者从治疗中真正获得了生存的获益，达到了长期生存，这是在过去的时代是不可想象的。
CheckMate 017 和 CheckMate 057 研究中，使用nivolumab后的OS获益
医脉通：李主任，您刚才也介绍了很多免疫治疗相关的临床实验，有很多出色的数据，那能否请您给大家介绍一下，为什么免疫治疗能够给非小细胞肺癌患者带来长期生存获益呢？
李峻岭主任：主要的原因就是免疫治疗是直接作用于我们自身的免疫系统，持续发挥作用。其中的关键点就是免疫循环和免疫记忆。
免疫治疗和化疗、靶向治疗是不太一样的。我们知道，化疗和靶向治疗的作用时间是非常短的，化疗是属于细胞毒类的药物，它呈对数地杀灭肿瘤细胞，但是一旦化疗停止以后，不管残存的细胞有多少，它最后都会逐渐的再增殖起来。
靶向治疗主要是针对肿瘤的信号传导的抑制，靶向治疗停止以后，或者就是在治疗的过程中，肿瘤细胞获得了耐药，那么它还会持续的增长。
而免疫治疗就不是这样，它直接作用于我们自身的免疫系统，主要是从肿瘤细胞被破坏杀死开始，破坏杀死之后释放肿瘤的抗原，肿瘤抗原经过DC细胞获取之后呈递，呈递给我们的T细胞，T细胞就识别肿瘤细胞，然后再进入到肿瘤细胞中间去杀灭肿瘤细胞。
这样就有更多的肿瘤细胞被杀灭，杀灭之后又产生了更多的肿瘤抗原，肿瘤抗原再被捕获。经过这样的循环反复，识别肿瘤抗原的能力越来越强，杀灭肿瘤的T细胞也越来越多，这样T细胞在长期的过程中，最后就能够形成一种记忆的T细胞，它能够长期记忆肿瘤抗原的特征，这样能够使得治疗肿瘤达到一个比较长期的阶段，即使治疗一段时间之后，把免疫治疗停下来，因为有记忆细胞的存在，它还能够持续地产生抗肿瘤的作用。
这就是为什么免疫治疗能够使得患者得到一个比较长期的疾病控制，使得肿瘤缓解时间更加长，甚至达到把肿瘤变成一个慢性疾病的这样一个过程。尤其是像肺癌患者，他的突变负荷是比较高的，他的免疫原性是比较强的，因此比较适合用免疫治疗。
肿瘤免疫循环示意图
免疫记忆示意图
医脉通：李主任，您觉得接下来针对治疗非小细胞肺癌，我们需要重点研究和探索哪些方面呢？
李峻岭主任：一个是患者的选择，就是哪些患者可能从免疫治疗中能够获益，第二个是治疗的持续时间。
通过前面的一些临床研究，大家可以看到，对于免疫治疗有应答的或者是有效的一些患者的特征，比方说他是吸烟的患者，效果会比较好一些；像鳞癌的患者以及没有驱动基因改变的患者，还有在我们免疫组化当中发现，PD-L1高表达的患者，以及TMB（肿瘤突变负荷）比较高的这样一些患者，他们可能更易从免疫治疗当中获益。
但是，是不是还有其他的一些患者也会从中获益呢？可能还需要更多的临床研究。我们知道，对于EGFR敏感突变和ALK阳性的患者，目前不适合做免疫治疗，但有没有别的情况来指导我们的临床实践呢？希望将来能够有更好的预测免疫治疗疗效的一些方法，包括类似TMB、PD-L1表达以及其他更好的生物标志物来指导我们的临床实践。
CA209-003 研究发现，有16例患者生存时间超过了五年，在这16例患者当中有75%的患者在停用免疫治疗之后，没有做任何其它的治疗，他们的疾病还是在缓解当中。
CheckMate 057 、017 两个研究随访2年，在停药之后还有34%和37%的患者疾病在持续缓解。
当然也有一些临床研究，像 CheckMate 153 研究发现，如果使用一年以后就停药，效果远远不如持续给药效果更好。
因此，现在看来至少免疫治疗使用一年以后停药是远远不够的，那么，到底多长时间会更好一些呢？到目前为止有些停药的数据显示，可能两年是个比较好的时机，但是还需要更多的数据支持，也许更长的时间效果更佳。这都是我们需要进一步探索、需要关注的点。
1. 专访丨何勇教授：NSCLC免疫治疗新时代下，晚期NSCLC二线治疗的演变
2.【肿瘤免疫学院IO秒懂系列28】何谓免疫介导的不良反应？
3. 晚期无可诉性突变NSCLC的二线治疗：免疫治疗是所有患者的“灵丹妙药”？