难！多脏器受损+淋巴结增生，竟不是结缔组织病

风湿免疫科收进来这样一位患者，诊断难，治疗更....

作者｜姚小燕医师广东省第二人民医院风湿免疫科

来源｜医学界风湿免疫频道

2017年末，某省级医院风湿免疫科接诊了一位反复发热1月余、抗核抗体1:320、大量蛋白尿、三系减少、大量心包积液、胸腔积液的重病患者，入院查体双侧颈部、腋窝、锁骨上均可扪及肿大淋巴结，淋巴结活检病理提示淋巴结反应性增生。诊断考虑结缔组织病、感染性疾病待排。

然而，在给予系统而充分的抗感染、抗炎调节免疫治疗后，患者仍有持续高热、病情仍进行性加重，多次进出ICU。

在进行二次淋巴结活检，同时请了多中心病理中心联合会诊后，最终病理确诊为多中心型Castleman病，给予系统治疗后，患者病情逐渐好转。

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Castleman病是什么（gui）？

Castleman病（Castleman disease，CD）是一组临床和病理与淋巴瘤相似的少见的淋巴增殖性疾病。可分为局灶型（UCD）和多中心型（MCD）。UCD预后呈良性过程，MCD常表现为多脏器受损，预后差，少数患者在患病数年后转变为淋巴瘤。由于CD相对少见，多为小宗病例或个案报道，关于CD的诊断及治疗一直未达成共识。

多中心型Castleman病（MCD）以淋巴结肿大伴多系统损害为表现，与淋巴结结核、淋巴瘤、风湿性疾病等难以鉴别。

其临床表现也复杂多变，可表现为肾病综合征、膜性肾小球肾炎、水肿或浆膜腔积液、间质性肺炎、血管炎、周围神经炎、重症肌无力、干燥综合征、淀粉样变、口腔炎或角膜炎、内分泌腺体功能障碍、皮肤病变、免疫性血细胞减少症及血栓性血小板减少性紫癜、骨髓纤维化、POEMS综合征等。

Castleman病近年相关研究取得了较多进展，美国国立综合癌症网络（NCCN）在2015年3月3日发布了第2版非霍奇金淋巴瘤治疗指南，首次包括了Castleman病，为该病的规范化诊断和治疗提供了参考依据。

一

淋巴结肿大伴多系统损害时，应想到本病可能

Castleman病病变部位不同，临床表现也复杂多变，确诊主要靠组织病理学。有时与淋巴结结核、淋巴瘤、风湿性疾病等难以鉴别，故当临床上遇到淋巴结肿大伴多系统损害时，应想到本病可能，并行淋巴结活组织检查证实。同时指南中建议治疗后若出现难治或复发，需再次进行活组织检查，以排除向弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、其他恶性肿瘤转化或机会感染的可能。

CD的病理诊断需满足下面的三个方面：

1. 对所有切片进行血液病理学检查（至少1个为含淋巴增殖性疾病组织的石蜡块；如果认为所获标本不足以确诊，则需重新活组织检查）。

2. 单独细针穿刺（FNA）或空芯针活组织检查不宜作为CD初次诊断的依据，但在某些情况下，当淋巴结难以切除或切取活组织检查时，联合FNA和空芯针活组织检查并结合辅助检查[免疫组织化学（IHC）、流式细胞学（FCM）、聚合酶链反应（PCR）、原位杂交（ISH）等技术]可以为诊断提供充分的信息。

3.确诊必须依赖于充分的免疫分型。IHC抗原谱有kappa／lambda、CD20、CD3、CD5、CDl38、人类疱疹病毒8（HHV-8）潜伏期相关核抗原1（HHV-8 LANA-1）及EB病毒（EBV）（EBER-ISH）等。

Tips：多中心型Castleman病临床表现复杂多变，确诊依赖病理和免疫组化；为了提高诊断的可靠性以及加强医患双方的信心，两个以上有经验的病理中心会诊是有必要的。

二

辅助检测手段也能用于治疗选择

该病的诊断是建立在病理学检查及临床特征的基础上，相关病毒抗原及细胞因子的检测有助于治疗的选择。

1. 生长因子：Reddy等指出HHV-8、血管内皮生长因子（VEGF）及白细胞介素-6在人类免疫缺陷病毒（HIV）相关的MCD的发病中起重要的作用，抗CD20单抗（利妥昔单抗）、抗IL-6及其受体的单抗（sihuximab、tocilizumab等）治疗有效。

2. 病毒抗原检测：由于该病的发病主要与HIV、HHV-8及EBV等病毒感染有关，指南中推荐诊断时有必要对其进行筛选，有助于选择治疗方案。

三

临床及病理难以除外淋巴瘤时，该怎么办？

CD中的淋巴样细胞通常是多克隆起源，并非肿瘤性的单克隆起源，缺乏特殊的分子及细胞遗传学异常，这一点与淋巴瘤等恶性疾病不同。因此对于一些鉴别困难的病例，指南中推荐加做以下检测以排除淋巴瘤等疾病的可能：

1. 应用PCR检测免疫球蛋白和T细胞受体（TCR）基因重排；

2. 进一步应用IHC检测Ki-67、Ig重链（浆细胞型CD患者HHV8阳性者，浆母细胞表达免疫球蛋白IgM及lambda，而正常浆细胞表达IgG或IgA）、CDl0、hl-2、bcl-6、cyelin D1、CD21、CD23、CD38、MUM-1及PAX-5等表达；

3. 采用FCM进行活组织检查的免疫分型，检测kappa／lambda、CDl9、CD20、CD5、CD23及CDl0等表达。

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重头戏来了，怎么治？

UCD与MCD的治疗存在差异，因此诊断为CD后需明确临床亚型，从而指导后续治疗。前者主要为手术治疗，预后较好；后者预后一般不良，特别是浆细胞型（PC型），大多在数月至数年内合并感染、肾衰竭或转化为淋巴瘤、Kaposi肉瘤或其他。

一

局灶型Castleman病（UCD）治疗原则

局灶型Castleman病(UCD)的初始治疗首选手术切除，若不能完整切除，部分切除也是有帮助的。

有手术禁忌证的可选用局部小剂量放射治疗、利妥昔单抗（CD20+）±泼尼松±环磷酰胺或者局部栓塞。经过上述治疗病情好转后，原巨大肿块（>10 cm）者再次评估手术治疗的可能性，以期完整切除肿块；如果不能完整切除，则采取之前未采用过的治疗方案继续治疗后再评估手术切除可能。

对治疗后缓解的非巨大肿块者可临床观察。临床观察或治疗中发现病情进展而不能手术者，则按复发难治CD处理（治疗前需再次行活组织检查，以排除向DLBCL、其他恶性肿瘤转化或机会感染的可能）。

二

多中心型Castleman病（MCD）治疗和预后

多中心型Castleman病（MCD）无特效治疗方法，一般认为手术治疗无效，该类型需根据患者疾病活动状态、终末器官功能是否损害、是否合并HIV、HHV-8感染、是否合并合并Kaposi肉瘤进行分层治疗。

对于HIV阴性HHV-8阴性但无终末器官功能损害者，推荐选择抗IL-6受体抗体siltuximab或利妥昔单抗±泼尼松治疗。对于HIV、HHV-8均为阳性或者HIV阴性HHV-8阳性者，首选利妥昔单抗±脂质体多柔比星±泼尼松联合抗病毒治疗，HIV阳性者选择抗HIV药物齐多夫定联合抗病毒治疗。HHV-8阳性者推荐药物为更昔洛韦、缬更昔洛韦。

对于合并Kaposi肉瘤者，推荐利妥昔单抗、脂质体多柔比星及泼尼松联合使用，单用利妥昔单抗可能引起Kaposi肉瘤进展。

对于急性发病和有终末器官功能损害者，建议联合治疗。具体有：CHOP、CAVD、CVP和脂质体多柔比星。如果以前没用过利妥昔单抗者，建议加用利妥昔单抗。。

3

上述治疗无效....

对于上述药物治疗无效者，可考虑给予自体造血干细胞移植，并可能获得完全缓解。该病系良性疾病，自体造血干细胞移植疗效肯定，但是不推荐作为一线治疗。作为挽救治疗方案，仅适用于上述多种治疗失败的MCD，尤其是合并POMS综合征的病例。

可选择的非常用药物治疗方案有：硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）±利妥昔单抗、tocilizumab（人源化抗人IL-6受体单抗）、anakinra（重组IL-1受体抑制剂）、沙利度胺±利妥昔单抗、来那度胺、大剂量的齐多夫定联合缬更昔洛韦（病毒激活细胞毒药物）等单药或联合方案。

由于这些方案的治疗报道均为个案报道，所以它们在CD中的治疗意义有待进一步证实。

总结：

1. 对疾病活动度的评估，用于帮助制定治疗策略和选择治疗时机；

2. HHV-8、KSHV或HIV病原及IL-6、IL-10、VEGF的检测，与治疗方案的选择相关；

3. CD可累及多系统，可表现/合并为肾病综合征、膜性肾小球肾炎、水肿或浆膜腔积液、间质性肺炎、血管炎、周围神经炎、重症肌无力、干燥综合征、淀粉样变、口腔炎或角膜炎、内分泌腺体功能障碍、皮肤病变、免疫性血细胞减少症及血栓性血小板减少性紫癜、骨髓纤维化、POEMS综合征等。

4. 指南推荐首选PET-CT检查而不是增强CT评估疾病受累范围，评估疗效。

参考文献：

2015年2版美国国立综合癌症网络(NCCN)非霍奇金淋巴瘤诊疗指南Castleman病解读；