柳叶刀 | 可切除胃癌的关键时机，放疗还有必要吗
导读
在西方国家，可切除胃癌的辅助治疗有两种标准：围手术期化疗；术前化疗+术后放化疗。在过去的10年中，临床实践存在地域差异，欧洲国家主要使用前者，比如英国的MAGIC试验；北美更常使用后者，比如美国的INTO116试验。
这两种方法都优于单独手术治疗，不过至今没有试验直接比较两者的优劣。4月9日，The Lancet Oncology在线发表了令人期待的CRITICS试验，该试验首次头对头比较了围手术期化疗与术前化疗和术后化放疗在可切除胃腺癌患者中的差异。
研究内容
这是一项开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，纳入了来自荷兰、瑞典和丹麦的56家中心的788名可切除胃癌或胃食管腺癌的患者。患者≥18岁，为IB-IVA期（根据第六版AJCC定义），WHO PS为0或1，患者心脏、肾脏、肝脏和骨髓功能良好。
患者1:1随机分配至围手术期化疗组（化疗组）或术前化疗+术后放化疗组（放化疗组），分配前患者没有进行任何术前化疗。主要终点是总体生存率（OS），通过意向治疗进行分析。研究注册编号为NCT00407186。
手术包括原发肿瘤的根治性切除术和至少一次D1+淋巴结清扫术。手术后4~12周内开始术后治疗。
术前化疗3个周期（一个周期21天），术后化疗3个周期。方案为静脉注射表阿霉素（50mg / m2,d1）、顺铂（60mg / m2,d1） 或奥沙利铂（130mg / m2,d1）和卡培他滨（1000mg/m2，口服，BID，连服14天，联合表柔比星和顺铂；或625mg/m2，口服，BID，共21天，联合表柔比星和奥沙利铂）。
放化疗方案包为45Gy 25次分割，每次放疗1.8 Gy，共5周，每周5次，同时加用卡培他滨（575 mg/m2，BID，放疗日）和顺铂（20 mg / m2，放疗周的第1天）。
研究结果
术前化疗后，化疗组（n=393）中有372例（95%）进行了手术，其中310例（79％）接受了根治性切除术；放化疗组（n=395）有369例（93%）进行了手术，其中326例（83％）接受了根治性切除术。
术后有233例（59％）患者开始化疗，245例（62％）患者开始放化疗。中位随访61.4个月，化疗组的中位总生存期为43个月（95％CI,31-57），而放化疗组为37个月（30-48） （HR,1.01; 95％CI,0.84-1.22; P = 0.90）。
术前化疗后，781例患者（可评估）中，共有368例（47％）3级不良事件，130例（17％）4级不良事件和13例（2％）死亡，最常见死亡原因为心血管事件（n = 8）。
在术后治疗中，化疗组（n=233）中113例（48％）和22例（9％）发生3级和4级不良事件，放化疗组（n=245）中101例（41％）和10例（4％）发生不良事件。术后化疗组非发热性中性粒细胞减少症发生率更高（34％ vs. 4％）。在术后治疗中没有观察到死亡事件。
讨论
CRITICS研究设计良好，有适当的质量保证措施，以确保其达到高标准。之前对INT0116的批评是缺乏外科质量保证， 54％的患者未达到D1解剖，一些临床医生认为术后放化疗仅仅是补偿手术的不足。
相比之下，CRITICS的手术质量达到了很高的标准，高D1+切除率（86％）和R0切除率（81％）证明了这一点。该试验还包括强大的放疗质量保证措施，包括实时预处理检查。
然而，试验中对于进行了充分的手术和术前辅助化疗的患者，术后放化疗相比术后化疗并无任何优势，不管是总体生存率、局部控制率，还是无事件生存率，结局令人惊讶吗？
鉴于两组中只有一半的患者能够按计划完成术后治疗，这些结果并不完全出乎意料。
众所周知，医生对术后病人的治疗失去控制，术后治疗很困难。在INT0116研究中只有64％的患者能够按计划完成术后治疗。同样，在MAGIC试验中，有91％的患者完成了术前治疗，但只有一半能够完成术后治疗。
术前治疗最佳方案探索
鉴于术后患者依从性差，未来的研究应着重于优化术前治疗策略。与术后治疗相比，术前治疗具有明显的生物学和临床优势，包括肿瘤降期增加R0切除率和更好的患者耐受性。术前放化疗已成为其他胃肠道肿瘤的护理标准，如食管癌和直肠癌，并且已被证明比术后化放疗更有效。
几项胃癌术前放化疗Ⅱ期研究的结果显示，高达30％患者得到病理完全缓解，这与食管癌中观察到的数据相似。正在进行的TOPGEAR试验是胃癌术前放化疗的随机Ⅲ期临床试验，该协议允许使用多种替代化疗方案，包括ECF和FLOT。
在2017年ASCO上，报告了来自德国的FLOT4-AIO Ⅲ期临床试验，结果显示围手术期FLOT方案（多西紫杉醇，奥沙利铂，氟尿嘧啶和亚叶酸钙）相比ECF方案（表柔比星，顺铂和氟尿嘧啶），改善了可切除胃癌患者的预后。虽然FLOT4试验的全部结果尚未公布，但该FLOT方案很可能替代ECF方案，成为临床医生的治疗标准。
结论
临床医生在进行围手术期化疗时面临的一个问题是，当患者对术前化疗的病理反应不佳时是否改用术后化放疗或继续术后化疗。CRITICS试验表明，改用术后放化疗并无益处。但是，尚未进行任何术前治疗的合适患者仍应考虑术后放化疗。
CRITICS试验是否表明对于可切除胃癌，术后放化疗应该舍弃？初步结果确实表明在接受过术前化疗的可切除胃癌患者中，术后放化疗的作用有限。然而，这个问题只有在最佳术前治疗的前提下才能得到最终答案。
参考来源：
[1] Cats A, et al.Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30132-3.
[2] Leong T. A CRITICal period for chemoradiotherapy in gastric cancer.
https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30153-0.
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