陈楠：多发性骨髓瘤肾损害诊治进展

3月29日上午，在2018亚太地区肾脏病学术会议暨中华医学会肾脏病学分会2018年学术年会专场上，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈楠教授为大家分享了题为“多发性骨髓瘤肾损害的诊治进展”的精彩报告，主要内容如下：

多发性骨髓瘤（MM） 是恶性浆细胞增生性疾病，占所有肿瘤的1%，在血液系统肿瘤中占第二位。而异常增生的瘤细胞可产生大量的单克隆免疫球蛋白，导致骨骼破坏、贫血、肾功能损害等。之所以在肾脏科反复强调该疾病，是因为其肾损伤发生率极高（可达70%），且发病具有年轻化趋势。超过50%的患者就诊时存在肾功能不全或表现为终末期肾病。

MM肾损伤发病机制

MM肾脏受累多为管型肾病，主要机制为大量轻链蛋白自肾脏排泄，阻塞肾小管，继而导致管型肾病（见下图）。

临床表现

MM肾损伤以蛋白尿最常见，可表现为急性肾损伤（AKI） 或慢性肾脏病（CKD），部分患者以肾损伤为首发表现。管型肾病是AKI最常见的病因，肾病综合征少见。IgG型、IgA型MM的肾损害多以肾小管病变、肾衰竭为主要表现；轻链型、IgD型MM的肾损害发生率较前两者显著升高，临床除呈现肾小管病变外，肾小球病变发生率亦高。多数MM以经典管型肾病为主，无需对MM肾损害患者常规肾穿刺，但以肾小球损害为主，伴白蛋白尿>1 g/24 h的患者可考虑进行。

肾脏病理

主要为肾小管间质病变：管型肾病多见，急性肾小管坏死较少见。光镜下可见肾小管中大量骨髓瘤管型伴周围多核巨细胞反应，管型色泽鲜亮，折光分层中有裂隙，多见于远曲小管和集合管。急性肾小管坏死镜下可见肾小管上皮细胞变性坏死，间质水肿，少管型间质炎细胞浸润，浆细胞浸润少见。免疫荧光：无特异性，部分有Ig、补体沉积。管型中可有κ或λ轻链，白蛋白、THP沉积，但与MM类型无关。电镜下可见管型由丝状、菱形结晶或紊乱排列纤维丝组成。

诊断

单克隆免疫球蛋白的检测、鉴定对MM的诊治及预后判断具有重要价值。肾功能损害者需常规检测血免疫球蛋白及血/尿免疫蛋白电泳。免疫蛋白电泳显示血单克隆免疫球蛋白（IgG/IgM/IgA）升高，血液及尿液中κ/λ轻链异常升高考虑浆细胞疾病。血清β2-微球蛋白检测有助于分型。采用FREELITETM进行有利轻链检测敏感性高，特异性高，检测范围可达3～150 mg/L（游离κ）/5～200 mg/L（游离λ），有助于中老年患者筛查及早期发现单克隆免疫球蛋白相关疾病。

治疗

MM长期有效缓解是治疗MM肾损伤的基础，近10余年来，MM治疗进展较大，明显提高疗效，改善预后。蛋白酶体抑制剂硼替佐米是MM治疗的里程碑，该药能克服部分细胞遗传学异常相关的不良预后影响，在肾功能不全乃至透析患者中可安全使用。硼替佐米治疗方案的疗效远优于各种传统化疗方案，已是各类MM诊疗指南的一线用药（下图）。

新一代的蛋白酶体抑制剂还包括依沙佐米、卡非佐米等。免疫调节药物沙利度胺、雷利度胺可有效用于MM合并肾损害患者，但需要更多关于肾衰竭患者的循证研究。大剂量化疗联合自体干细胞移植是指南中60岁以下MM患者的推荐治疗，完全缓解率可达24%-75%。其他的药物如埃罗妥珠单抗（靶向SLAMF7的人源单抗）和达雷木单抗（抗CD38IgG1人源单抗）可用于治疗复发或难治MM患者。

高截量滤器是治疗MM肾损伤的新希望，研究显示高截量滤器可有效改善肾功能、清除轻链，但还需大量的全球性临床研究证实。新兴的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗是一种患者定制式治疗方法，即收集患者自身T细胞，在体外基因重组后回输到患者体内，重组后的T细胞可找到并摧毁机体内肿瘤细胞。我国科学家发布的全球首个以BCMA（B细胞成熟抗原）为靶点的CAR-T治疗MM临床研究显示，其治疗客观反应率达100%，完全缓解及部分缓解率达94%，是MM治疗的新方向。但该治疗最大风险在于细胞因子释放综合征（CRS），严重者危及生命，需重视预防。