疗效更好，生活质量更高！免疫组合疗法在肾癌中取得重大突破！

（一）

这两天，《新英格兰医学杂志》公布了期待已久的免疫疗法一线治疗肾癌的数据，结果振奋人心。免疫药物组合（Nivolumab + Ipilimumab）在试验中完爆目前的标准疗法：靶向药物Sunitinib。

Sunitinib也是近几年才上市的肾癌新药，现在免疫组合疗法很可挑战它的地位，成为很多肾癌患者的首选。

这是个大型临床试验，超过1千人参与！

用了两个免疫药物，PD1抑制剂Nivolumab （也叫Opdivo，俗称O药），和CTLA4抑制剂Ipilimumab （也叫Yervoy，俗称Y药），它俩作用机理不同，但都是通过激活患者体内免疫系统来对抗癌症。

值得一提的是，这次的试验设计很有意思，分为两个阶段，患者是先联合使用两种药物（诱导期），经过四轮之后，再停掉Yervoy而单用Opdivo（维持期）。为啥这样？主要原因之一是Yervoy的副作用比较强，以往研究发现，长期使用可能弊大于利。

（二）

根据生物学特征和临床指标，晚期肾癌可以分为低危，中危，高危三种群体，有75%患者都属于中危或高危。在目前的标准疗法下，这个群体预后并不理想。

现在好消息来了，免疫疗法对中危或高危患者帮助尤其大！

在试验中，免疫疗法组肿瘤显著缩小比例高达42%，而标准的靶向药物只有27%。而且免疫组里面甚至有9%患者监测肿瘤消失。整体来看，免疫疗法的疾病控制率（肿瘤缩小+肿瘤稳定）比例达到了72%。

最重要的是，免疫疗法第一次显著提高了这群患者的生存期！

12个月生存比例，免疫疗法组80%，标准治疗组72%，18个月的时候，免疫疗法组依然有75%，而标准治疗组降到60%。

整体而言，对于中危和高危肾癌患者，用免疫药物后，死亡概率下降了近40%！

以往多数药物，通常只能让肿瘤缩小，提高患者生活质量，但是并不能显著地延长患者生命。

但是这次，免疫疗法被临床试验证明，可以让患者活得更久！

（三）

大家可能还会有很多问题。

比如：已经广泛转移的患者能受益么？

能。

这次入组很多中危和高危患者，多数都已经全身转移。很多有肺转移，肝转移，骨转移或淋巴结转移。临床结果显示，无论哪里转移，使用免疫药物都能获益，都能活得更久。

再比如：PD-L1表达低的患者能受益么？

能，但是表达量高的受益更大。

统计显示，无论肿瘤组织PD-L1蛋白表达量如何，整体都能获益。但如果PD-L1表达量高（>1%细胞表达），那么免疫疗法效果更好。在PD-L1表达高的患者中，58%用免疫疗法后肿瘤会明显缩小，但如果用靶向药物的话，比例只有22%。两组中位无进展生存差别巨大，免疫疗法是22.8个月，而靶向药只有5.9个月。

因此，如果患者属于中危或高危型，而且有超过1%的细胞表达PD-L1，那么应该优先考虑免疫药物。

反过来，如果属于低危，或肿瘤PD-L1表达量低，那么两种疗法都可以考虑，有时靶向药物会更适合。

根据肿瘤特性来选择不同的药物，就是所谓的精准治疗。

（四）

之所以说免疫疗法完胜，是因为它不仅效果更好，而且患者生存质量也更高。

对于肾癌患者，有一个国际上常用的“生活质量调查问卷”，叫FKSI-19。通过让患者定期回答问题，能测评大家的生活质量变化。如下图所示，通过100多周的连续检测发现，使用免疫疗法的患者整体生活质量指数明显胜出。

Sunitinib是多靶点的靶向药物，有些副作用比较明显，有时甚至会影响患者坚持用药，包括血小板减少，手足综合症，高血压等等。这些问题免疫疗法几乎没有。当然，免疫疗法也有自己的显著风险，有时甚至能致命，大家不可盲目乱试。

（五）

PD1抑制剂不是广谱神药，不会对所有癌症都有效，但肾癌一直是响应比较好的类型。这次试验再次证明了这一点。把免疫疗法移到一线治疗，能避免患者一开始就使用副作用强的化疗或靶向药物，提高生活质量。

O药+Y药不是唯一给肾癌治疗带来新希望的组合。最近罗氏制药的组合：免疫药物Tecentriq（俗称T药）+贝伐单抗，也在晚期肾癌中取得了良好效果。可以预见，包含PD1/PD-L1类免疫药物为主的组合疗法，会成为未来晚期肾癌的主流治疗方式。

除了进口的O药，Y药，T药，国内也有不少公司在开发免疫药物。不管哪一个，我们希望更多免疫药物能早日进入中国市场，惠及患者。

免疫药物起效后经常有持续性，患者可能长期存活，甚至被临床治愈，成为“超级幸存者”。无论是黑色素瘤，肺癌，还是淋巴瘤，都出现了这样的情况。最早一批使用免疫疗法的黑色素瘤患者中，已经有人活了15年左右，体内完全检测不到癌细胞。要知道，这些人当年都是癌细胞全身转移，无药可治情况下才尝试免疫疗法的。

这次，免疫组合疗法到底能让多少肾癌患者成为“超级幸存者”呢？

我们拭目以待。

参考文献：

1: Nivolumab plus Ipilimumab versusSunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Mar 21.

2: Pazopanibversus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369:722-31.

3：Systemic therapy formetastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2017;376:354-66.

4：Nivolumab plusipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer(CheckMate 012): results of an open-label, phase 1, multicohort study. LancetOncol 2017;18:31-41.