登上《柳叶刀》，药审加速中！备受关注的仑伐替尼能为中国肝癌患者带来什么？
仑伐替尼是一种口服多靶点抗血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，其一线治疗不可手术切除的肝细胞癌（uHCC）患者的III期临床REFLECT研究的结果首次在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布，同年9月，中国肝癌患者相关的具体亚组分析数据在中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上公布，引发了肝癌领域内的高度关注。2018年2月，REFLECT研究具体内容全文发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志。现将研究详情予以归纳整理，并特邀中国人民解放军八一医院秦叔逵教授作为中国学者代表加以点评，秦教授表示，仑伐替尼将为中国肝癌患者发挥重大作用及临床意义，为我国肝癌治疗提供新的思路，破解肝癌诊疗困境。
秦叔逵教授
REFLECT研究具体内容全文发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志
研究详情
仑伐替尼治疗肝癌的有效性与安全性被全面证实
既往开展的Ⅱ期临床研究已经证实了仑伐替尼在肝细胞癌治疗中的有效性，为此卫材公司继续开展Ⅲ期REFLECT研究，以期对比仑伐替尼与索拉非尼一线治疗uHCC患者的总生存期（OS）。
研究设计及患者情况
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REFLECT研究为全球多中心、开放标签、非劣效性的Ⅲ期研究，共纳入来自全球亚太、欧洲、北美20个国家154家中心的uHCC患者（n=954）。根据患者地域（亚太或西方）、肉眼可见的门静脉侵犯（MPVI）和（或）是否肝外扩散（EHS）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分（PS为0或1）以及体重（＜60kg或≥60kg）等因素进行分层。
患者按1︰1随机分配到仑伐替尼组（n=478，药物用量为体重＜60kg给予8mg，1次/日或体重≥60kg给予12mg，1次/日）或索拉非尼组（n=476，药物用量为400mg，两次/日）。主要研究终点为OS，非劣效界值为1.08，仅有接受治疗的患者才纳入安全性分析。
研究结果
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研究中公布的结果显示，仑伐替尼组患者中位OS（图1）为13.6月[95%置信区间（CI）为12.1个月~14.9个月]，而索拉非尼组患者中位OS为12.3月（95%CI为10.4个月到13.9个月），风险比（HR）为0.92（95%CI为0.79~1.06），达到非劣效标准，显示仑伐替尼的治疗疗效非劣势于索拉非尼。
仑伐替尼组所有的次要终点均显著优于索拉非尼组。中位无进展生存期（PFS，图2）分别为7.3个月和3.6个月（HR=0.64，P＜0.0001），中位至疾病进展时间（TTP）分别为7.4个月和3.7个月（HR=0.60，P＜0.0001），客观缓解率（ORR）分别为40.6%和12.4%[比值比（OR）=5.01，P＜0.0001]。
在治疗的安全性方面，仑伐替尼组常见不良反应包括高血压（201例，42％）、腹泻（184例，39％）、食欲减退（162例，34％）和体重减轻（147例，31％），索拉非尼常见不良反应包括手足综合症（249例，52％）、腹泻（220例，46％）、高血压（144例，30％）和食欲减退（127例27％）。
研究结论
仑伐替尼治疗晚期uHCC患者非劣效于索拉非尼，安全性与耐受性均与之前的报道结果一致。
高屋建瓴
秦叔逵教授高度点评研究蕴含的意义与影响
➤肝癌诊疗面临困境与挑战，仑伐替尼Ⅲ期结果喜人
自索拉非尼上市用于晚期肝癌一线治疗，随后十余年间没有一个肝癌的一线治疗研究获得过成功。此次，仑伐替尼完全达到了预设目标，可与索拉非尼相媲美。从研究结果看出，在总生存期OS上仑伐替尼达到了非劣效终点，其他研究终点包括PFS、ORR、DCR，仑伐替尼均超越了索拉非尼。因此可以说，这是完全成功的一个临床试验。
➤聚焦REFLECT研究数据，多角度证实仑伐替尼的优势
任何临床研究的成功都不是一蹴而就的，REFLECT研究在试验方案设计、方案执行、患者管理等多个方面都相应加强，为研究夯实了基础；同时在药物设计方面，虽然仑伐替尼与索拉非尼都是抗血管生成剂，但仑伐替尼的作用靶点更为集中、抑制作用更强，这些都是助力该项研究取得成功的重要因素。
➤期待好药用于临床实践，为我国肝癌患者带来切实获益
值得一提的是，该项全球多中心临床研究纳入了我国大陆、台湾和香港地区的近300例患者，该结果能够充分地反映仑伐替尼用于中国肝癌患者中的疗效与安全性。研究开展的过程中，我国大陆、台湾和香港地区学者同道精诚合作，贡献了占全球总数近1/3的病例，是全球各个国家中入组患者数量最多的一个国家。可以说中国学者在这个研究成果上倾注了大量心血，证明了我们有能力、有水平去承担和完成大型国际试验。
通过研究的亚组分析发现，对于亚洲及中国常见的合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的肝癌患者，仑伐替尼相比索拉非尼OS的优势更显著（14.9个月对9.9个月）。由此可以推断，对于中国肝癌患者，相较目前唯一获批的一线用药索拉非尼，仑伐替尼或为更好的药物选择。
这个实验结果获得了全球公认，并在知名的学术期刊《柳叶刀》杂志上予以发表，也进一步反映了国际学术界对该研究的认可。
目前，研究的结果已经同时递交了美国食品与药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、日本厚生省和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA），经过国家级别药物审批部门严格的审评后，我们非常期待它能早日上市进入临床实践当中，来造福全球的肝癌患者，特别是中国的肝癌患者，为广大肝癌患者提供直接有效的益处。
同时我们也期待今后通过更为丰富真实世界经验和更多研究数据来深化仑伐替尼为肝癌治疗领域带来的影响，希望通过时间来验证仑伐替尼为肝细胞癌患者的全身治疗策略带来的改变，让我们拭目以待！