新一代CAR-T突破实体瘤治疗瓶颈，抗癌效果至少翻4倍

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随着免疫疗法研究的深入，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）疗法备受青睐。但是与在血液肿瘤治疗领域研究过程中的顺风顺水相比，CAR-T在实体瘤的研究却不能尽如人意。

注：肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤之分，可通过临床检查如x线摄片、CT扫描，B超、或触诊扪及到的有形肿块称实体瘤； X线、CT扫描，B超及触诊无法看到或扪及到的肿瘤如血液病中的白血病就属于非实体瘤。

而最近，CAR-T治疗实体瘤传来好消息——

日本的研究人员在多种实体瘤小鼠模型中，发现全新CAR-T治疗实体瘤的效果是目前常规CAR-T的4倍，对于那些常规CAR-T无法治疗的实体瘤也能实现肿瘤的完全消除。

此外，新一代的CAR-T消除实体瘤100天后，再次接种癌细胞，这些癌细胞无法生长出新的肿瘤。

这一成果发表在《Nature Biotechnology》杂志上。

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为什么CAR-T治疗实体瘤收效甚微？

在回答这个问题前，我们先来了解一下CAR-T的作用机理。CAR-T，全称为嵌合抗原受体T细胞。

CAR-T治疗就是通过一种类似于透析的方法从癌症患者的血液中收集T细胞，然后对它们进行基因修饰，让它们表达特定的嵌合抗原受体（CAR），而能够识别癌细胞表面上的特异性抗原。然后将这些经过基因修饰的T细胞在灌注回患者体内后，能够靶向杀死癌细胞。

简单来说，癌细胞表面必须要存在特异性抗原，CAR-T才能发挥作用。

血液肿瘤研究进展显著，是因为血液肿瘤上存在的靶点好（CD19、C30、CD33）。目前大多数研究针对的是CD19，CD19广泛存在于B系细胞表面，所以FDA批准的CAR-T适应症都为B细胞系肿瘤。

但是CAR-T遇上实体瘤就麻烦了，目前主要存在两个问题：

1、缺乏特异性抗原，找不到这样特异性的靶点，CAR-T在发挥作用时就会侵害正常组织。

2、不同于血液肿瘤，CAR-T必须侵入实体瘤内部才能发挥作用。而且进入肿瘤后，肿瘤微环境也可能抑制免疫细胞发挥作用。

文章开头提到的研究对常规的CAR-T进行了改造，使常规CAR-T可以表达IL7和CCL19两种趋化因子。这样进入实体瘤的新一代CAR-T就可以模仿淋巴组织中的网状成纤维细胞，召集其他部位的免疫细胞进入肿瘤组织，共同对抗实体瘤。

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治疗实体瘤，中国居于领先水平

截至目前，国内申报临床的已有8个公司CAR-T产品的临床申请被药品审评中心受理，包括10个CAR-T产品，其中科济生物针对的就是难治性、复发性肝细胞癌。

好消息！有望战胜癌症的CAR-T疗法，中国已有10个药物在申请

科济生物的GPC3-CAR-NK细胞在体内外均能够特异性地靶向并杀伤表达GPC3的肝细胞肝癌，并且不受血清水平可溶性GPC3、实体瘤低氧环境和TGF-β的影响。

2017年美国肿瘤协会（ASCO）年会上，该公司公布了这个治疗方法的一期临床试验结果。

13名接受CAR-NK细胞治疗的患难治复发的肝细胞癌患者均耐受良好，未出现剂量限制性毒性(DLT)或3级以上不良反应。

之后在已接受同样治疗方案的5名可进行疗效评估的患者中，1名患者出现部分缓解，2名疾病稳定，2名患者疾病进展。除一名疾病进展病人在治疗后12月死亡以外，其他4名病人都仍然存活，生存期已分别超过14个月、20个月、14个月和10个月。

CAR-NK是CAR-T疗法的一个衍生技术，沿用了“炮弹+导航”的思路，并将原来的“手榴弹”—T细胞替换为更有杀伤力的“导弹”——NK细胞（自然杀伤细胞），从而能够更安全、更有效的杀伤肿瘤细胞。

全世界都在为攻克癌症不断努力，每一次技术突破都让人们看到了更多希望。实体瘤占了所有癌种的大壁江山，尽早让这些技术应用到临床刻不容缓。

科济生物针对肝细胞癌的CAR-NK目前已经提交临床申请，有望成为第一款治疗实体瘤的细胞免疫疗法。这样看来，最先获益的可能是我们中国人自己喽，期待！

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/nbt.4086#auth-6

2. http://dwz.cn/7zPfX

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