ESMO 2017｜大咖带你直击肺癌治疗前沿-FLAURA篇

教授简介

张洪涛教授

笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域是在癌症的靶向治疗以及免疫治疗方面。

王慧娟教授

河南省肿瘤医院呼吸内科教授。中国临床肿瘤学会青年委员会常委、中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员、国际肺癌研究会会员。

Haalthy肺腾助手非常有幸在ESMO的现场采访到王慧娟教授、张洪涛教授这两位非常重磅的大咖。

先为大家介绍昨天两个非常重要的研究：一个是FLAURA，是非小细胞肺癌患者把泰瑞沙（奥希替尼，9291）放在一线用药的数据报道；另一个是PACIFIC，是三期不能手术的患者在使用同步放化疗之后，使用PD-L1抑制剂Durvalumab的疗效数据。

事不宜迟，就让我们快来看看这次专访都聊了哪些内容吧！（温馨提示：此篇文章干货较多，请耐心阅读，读后您一定会受益匪浅！）

以下为医生观点，具体治疗方案请务必咨询有经验的医生！

问题一

蚂蚁：泰瑞沙都是用于经过一线EGFR-TKI治疗后出现EGFR T790M突变的患者。而用完一代靶向药约50%的患者会出现T790M突变，现在把它放在了一线的治疗。请问王慧娟教授您觉得里面有什么样的比较好玩的理论呢？

王慧娟：在中国已经上市的奥希替尼是针对有EGFR T790M突变的患者来研发的。一代的易瑞沙、特罗凯等，都是针对EGFR这样的特定靶点。所有的患者可能都会有一个概念：我们的靶向治疗一定要有“靶”的。我们为什么要做检测？——你有突变，治疗才会有效。就像我们打靶一样，你连靶都没有，怎么可能会中呢？这就是我们靶向治疗最直接的一个目的。

虽然三代奥希替尼的研发是针对T790M突变，但它能针对覆盖所有EGFR目前的像19、21外显子这样常见的突变，包括一代TKI耐药之后T790M突变，它就具备了EGFR突变的人群基础和一线治疗的潜在原理，所以才能用在一线治疗。

蚂蚁：从一个研究的角度，“生姜”您又是怎么看待？

张洪涛：研究的人都知道，三代的奥希替尼对这些突变都有覆盖的。但在开发药物商业化的过程中，有一个考虑，即如果已经有一线的药存在，还持续开发更多的药，实际上也是种资源浪费。真正需要考虑的是没能被治疗的那些病症，如果朝这方面考虑的话，耐药性更为急需。

问题二

蚂蚁：在昨天发布的新闻稿中，我们在联合了几个平台，让患者做一个简单的调查——“在不考虑经济因素的情况之下，EGFR阳性的突变患者是否会考虑一线使用泰瑞沙”，最后的结果是544位患者愿意使用，100多位患者不愿意使用。患者不愿在一线使用泰瑞沙的大部分原因是患者担心如果把药效显著的泰瑞沙放在一线用会影响总生存率。您是怎么样看待用药顺序问题呢？

王慧娟：医生和患者一样非常关注用药顺序的问题，因为牵涉到医生怎样去给病人做临床的推荐。昨天公布的一个数据：如果把三代的EGFR TKI用在一线治疗的话，病人的PFS达到18.9个月。什么叫PFS呢？PFS就是从开始这个药物治疗到对这个药物耐药的过程时间，即该药物在整个治疗期中的时间。18.9个月，近两年的无疾病进展期，即肿瘤是不发展的，甚至是在缩小的一个阶段，说明它的疗效还是非常好的。

对比现在临床上治疗规范上推荐的一代的TKI用于一线治疗，目前的数据一般是在10到12个月左右，有将近半年以上的延长。对病人来讲也是非常有意义的。除了这个研究证实了三代TKI在一线治疗领域有非常好的优势之外，医生还需综合考虑，哪些病人更适合把它用在一线。EGFR突变人群本身就是脑转移的高发人群，且病人一旦出现脑转移，在以前没有很好的治疗方法的情况下，病人的预后是非常差的。即便是他接受了放疗，一般的生存期也就半年左右的时间。这次，在FLAURA一个关于脑转移亚组的分析里，我们非常惊喜地看到一个合并脑转移的患者使用三代的TKI的PFS时间更长、效果比一代更优，它通过血脑屏障的穿透力可能也会更好的数据。我觉得三代TKI非常适合用在有脑转移的病人的一线治疗。

至于其他的病人，因为医生在治疗的时候除了关注疗效数据之外，还需关注一些适应症的问题。现有的治疗模式是一代TKI治疗失败后，病人重新检测，发现有T790M突变的病人再选择三代，这样的病人生存期大概是在26个月左右。但就FLAURA研究来看，目前只是报了一个初步的PFS结果，大概是在18.9个月。后续还需要进一步去证实，它用在一线之后，后线治疗怎么办？是做化疗，还是要做其他的治疗？因对于一线应用三代TKI奥希替尼来讲，关于它后续的耐药机制还没有很多的数据。病人后续的生存期究竟有多长，我觉得这个可能才是决定奥希替尼能不能广泛地推广到所有的EGFR突变的人群一线治疗的一个非常重要的依据。

张洪涛：刚刚王老师讲得非常好，我补充一下。现在的前提是在其他情况都不怎么考虑的情况下，以病人为优先。在这前提之下，医生肯定是把最好的药推荐给病人。在会上做报告的研究医生也提到过这个原则，因为在美国的医疗体系中，医生都是从这方面考虑的。

如何去理解呢？打个比方，我买了一个新鲜的水果回家，突然发现家里还有剩的水果，那我是不是先吃快坏的水果，再吃新鲜的水果？最后的结果就是永远在吃快坏的水果而吃不了新鲜的水果。推及到奥希替尼上，现在FLAURA的这个结果给了我们一个很明确的指示——你先用一代的药，把更好的这个药留在以后。但是有一半的人，他们以后产生的突变是不能用这个的。与其永远吃不上好东西，还不如一开始就把它吃了。从现在目前的推测来看，结果应该还是比较好的。

问题一

蚂蚁：第一个问题是有关于一代用药的，一代药易瑞沙、特罗凯或者是凯美纳，是否可以直接换成泰瑞沙来治疗？

王慧娟：现在一代TKI主要覆盖的人群是比较常见突变人群，即19和21突变的病人。如果已经在用易瑞沙治疗且证实有效的话，目前并不推荐你现在停用易瑞沙，用三代的TKI取而代之。因为没有数据支撑，我们并不能判断这样用对病人是好是坏。完全可以等到易瑞沙耐药后再做检测，通过结果判断是否适合TKI三代的治疗。

蚂蚁：“生姜”您在美国工作，我想问一下美国的状况是怎么样的？就是他们在选择这个一代药或者是一线治疗的时候，是不是和中国有什么不一样的地方呢

张洪涛：美国都是按照指南来做的。现在中国正规的治疗，包括国内正规的医院、大的医院，跟美国应该基本是一样的。

问题二

蚂蚁：有一位肺腺四期患者已经转移到脑部了，服用易瑞沙近十个月以后，CT显示肿瘤大小无变化，但是胸水增加，医生考虑是缓慢耐药。为了控制病情，用了培美单药六次，期间易瑞沙一直没有停过。目前还没有做基因检测，但如果发现EGFR T790M突变是阴性的话，是否应该尝试泰瑞沙呢？

王慧娟：这牵扯到现有中国肺癌指南里是非常强调的一点——做靶向治疗之前一定要先检测！因为首先靶向治疗得有靶，没有靶的情况下盲目去打击中的几率是非常低的。在没有检测情况下，治疗有可能是无效的，肿瘤是会发展的，可能会耽误病人进行有效治疗的时机。所以说我们目前不推荐没有检测到T790M突变的病人使用泰瑞沙治疗的。

检测方法也很重要。常规的19、21突变大概在20—30%的范围之内，但T790M突变一般不超过10%，突变丰度非常低。如果是在并不是很正规的地方做检测，有可能检测结果是不准确的，就像临床上部分没有T790M突变的病人依旧有30%的有效率，就是因为他的检测方法可能没有达到要求。所以说你如果是阴性的话，还要再考虑是不是检测方法的问题，建议大家尽可能去找去正规的医院、一些大的中心或者说大的检测公司去做更为敏感度比较高的检测，确认是否有T790M突变。

问题三

蚂蚁：这个问题涉及到中美之间的一个区别。这位患者是IIIA期且EGFR阳性的患者的患者，他想问第三代靶向药泰瑞沙是否同样有效？

王慧娟：首先，IIIA非常复杂，分成四个大类。如果患者是IIIA1，是有可能接受手术的；如果他是在排除IIIA1以外，不管是否有T790M突变，医生的建议还是先做同步放化疗，因为他是有治愈可能性的。现今的指南就是这样规定的。

张洪涛：我知道我们昨天在讨论的时候，也有人问过这个问题，在FLAURA这个临床实验里，这些病人绝大部分是三期的。但是他三期应该是比较朝后的，不是朝前的，所以IIIA的话应该是比较超前的，肯定是有其他的化疗方法，你先用那个去做。

问题四

蚂蚁：现在大家很迷茫泰瑞沙耐药以后怎么办，不知道您所处的研究方向或者是临床方向里，您如果有一个患者已经是泰瑞沙耐药，您会怎样给他选择？“生姜”您在耐药方向也做过研究，有没有什么样的突破？

王慧娟：临床上现在已经有一些病人，先服用一代再服用三代最后出现耐药的。对于这样的病人，我们一般会建议病人先做检测。三代耐药的原因有三个：第一，肿瘤细胞仍然依赖于EGFR突变这样一个心脑传导通路，它会出现一个三重突变。除了原有的像19、21突变之外，又会有T790M突变。T790M突变之后，我们用了三代TKI把它抑制住了。但是又耐药后可能会出现一个C797S突变。现在认为C797S突变是所有三代药物共同耐药的一个原因。有三重突变的病人在临床上还是占到一定比例的，我们可以选择可以覆盖到C797S突变的一代TKI。但在给病人选择的时候，一定要确定病人的T790M突变和C797S突变是否在一个等位基因上。如果是在一个等位基因上，即顺时的话，就不需要给他推荐一代TK，因为是没有效的；如果在不同的等位基因上就可以实施临床上说的TKI轮回，即从一代TKI吃到三代，然后又可以换回来。有这样的模式可以推荐，但是这类病人比较少。

第二，检测发现病人出现小细胞的转化，就可以按照小细胞肺癌的方案来进行化疗。第三，出现了旁路激活。比如说出现了c-MET 或者是其他，KRAS下面的一些东西，像c-MET可以用吉非替尼去尝试。还有一些就是针对三重突变的一些新药，目前都是在临床前或者说是刚开始一期，由于你并不太了解它的效果，所以我们在这儿就不给大家推荐。我想最终对于这种三代TKI耐药的病人，可能更多需要考虑做化疗。

张洪涛：刚刚王老师讲的临床已经非常清楚了，我想补充研究上的发现。刚才王老师也提到C797S，为什么这个突变对泰瑞沙那么重要呢？因为泰瑞沙是不可逆的抑制剂，C797S就是它能够吸附到EGFR这个靶向上的吸附点。C797S突变后，它就吸不上去了，所以整个功能就减少了。但一代药物是可逆的抑制剂，并不依靠C797S，所以即便有C797S突变也没关系。刚刚王老师也提到这个顺势反势，区别在于你如果只有C797S突变，没有T790M突变，还是相当于一代的突变指征的靶点，还是可以用的。这是研究上的对它机理的分析。

另外一点，虽然有很多情况可以去试，但是经过那么多的治疗，病人可能情况已经非常不好了，实际上已经没有太多的机会去试很多新的治疗，所以目前我们都没有太多的临床证据去证实是什么样好什么样不好。现在这个FLAURA实验出来以后，就能够进一步改写治疗的格局，泰瑞沙可以更早的用，我们可能就有更多的机会，更早一些用到这些病人身上，如果他们没有突变的、有抗性了，我们就去试其他的东西，也许就更有机会找到一些有效的治疗的方法。

今天非常感谢王慧娟教授以及我们的“生姜”教授为我们解答疑惑！由于时间的问题，今天的直播就到这儿。欢迎大家关注我们Haalthy肺腾助手，再见！

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