补钙会增加癌前息肉风险？
导读
钙是人体重要的常量元素之一,成人每天需摄入800-1000mg的钙，对于生长期的儿童、孕妇、哺乳期妇女，每天钙的摄入量应当为1500-2000mg。 如不足，体内则出现负钙平衡，时间一长就会引起许多疾病。
但是由于食物中存在大量磷酸盐、植酸、脂肪酸、草酸等均能与钙结合，使食物中的钙吸收和利用受到限制，这也是人群中缺钙多见的主要原因。同时，目前的食物来源、质量、食物中钙的含量也越来越差，影响了钙的含量和质量，这也是人需要补钙的原因。
然而，最近发表在Gut的一项大规模随机化学预防试验的结果显示，单纯补钙使无蒂锯齿状腺瘤或息肉（SSA/Ps）的风险增加了一倍多，并且与维生素D结合后，几乎使风险增加了四倍。
此前的研究表明，饮食中钙摄入量高的人患息肉的风险较低，包括锯齿型。 “因此，补充钙可以在预防结肠癌或息肉方面发挥有益作用，”文章第一作者，北卡罗来那大学胃肠病学和肝病学部的Seth D. Crockett博士说，“但是这项研究告诉我们，也许事实恰恰相反，钙补充剂似乎与患癌前锯齿状息肉的风险增加有关。”
主要内容
在2005年至2008年期间，Crockett及其同事招募了来自美国11家学术中心的年龄从45至75岁不等的2259位受试者，所有患者在基线结肠镜检查中至少有一个腺瘤被切除，并被随机分配到四个主要治疗组：
1200mg/天的元素碳酸钙加安慰剂组（n=419），1000IU/天的维生素D3加安慰剂组（n=420），钙加维生素D（n=421）组，或安慰剂组（n=415）。
不愿意停用钙补充剂的女性被随机分配到钙加安慰剂组（n=295）或钙加维生素D组（n=289）。
经过3或5年的补充（治疗阶段）后，患者接受结肠镜检查，并在停止补充后3至5年再次评估（观察阶段）。
主要结果
在治疗阶段，研究人员在2058名可评估的受试者中诊断出了565名（27.5％）锯齿状息肉患者。共有1111枚锯齿状息肉，包括955例增生性息肉和132例SSA / Ps。
在观察阶段，研究人员在接受结肠镜检查的1108名参与者中诊断出了329名（29.7％）中锯齿状息肉患者。共有607个锯齿状息肉，包括498增生性息肉和79 例SSA / Ps。
当按补充类型分析时，作者发现在治疗期间，锯齿状息肉，增生性息肉或SSA / Ps的风险无统计学差异。
然而，在观察阶段SSA/Ps风险差异明显，但锯齿状息肉或增生性息肉差异不明显。具体来说，随机分配单独补钙和安慰剂的患者调整后的SSA/Ps风险比（ARR）为2.65（95%可信区间[CI]，1.43-4.91），安慰剂组和钙和维生素D联合治疗组为3.81（95％CI，1.25 - 11.64）。
女性和目前吸烟者的风险最大。虽然不吸烟者任何锯齿状息肉的钙相关aRR为1.04（95%CI，0.87-1.24），目前吸烟者为2.16（95%CI，1.32-3.51；Pinteraction=0.02）
在女性中，钙与总体锯齿状息肉风险增加有关（aRR，2.62; 95％CI，1.39-4.95; P趋势= .004），特别是增生性息肉（aRR，2.50; 95％CI，1.22 - 5.13; P为趋势= .004）。
结论
Crockett及其同事得出结论，虽然应该权衡风险与利益，但具有癌前病变无蒂息肉史的患者，尤其是女性和吸烟者，应考虑避免使用这些钙补充剂。钙补充剂对传统腺瘤的发展没有影响，这与先前的试验报告的数据是一致的。
作者指出，这些新发现值得关注，因为锯齿状息肉是20％至30％的散发性结直肠癌病例的先兆，需要与传统腺瘤一起进行治疗。 建议进一步研究证实这些结果，这可能对结直肠癌的筛查和预防有重要意义。
同时，是否应该根据这些结果采取任何行动？Crockett博士认为，“重要的是要正视这些发现，而不是草木皆兵，因为很多人都在使用钙和维生素D补充剂，并且它们具有很多有益的作用。我们的发现不能否定它们的益处。”
然而，对于吸烟者和具有锯齿状息肉病史的人来说，这些发现可能需要平衡钙补充剂的风险和益处，保持定期筛查和结肠镜检查。
无蒂锯齿状腺瘤/息肉（SSA/Ps）
过去十年积累的证据有力地表明锯齿状息肉导致了很大一部分结直肠癌（CRC）。目前三种被世界卫生组织认定的锯齿状息肉是增生性息肉（HPs），无蒂锯齿状腺瘤/息肉（SSA/Ps）和传统型锯齿状腺瘤（TSAs）。无蒂锯齿状腺瘤/息肉和TSAs被认为是结直肠癌的前兆，而小型远端HPs被认为对进展风险很少甚至没有。
SSA/Ps是一种外表类似于增生性息肉但具有独特组织构造特征的结直肠息肉，有研究表明高达 30% 的 结直肠癌（CRC ）通过锯齿状息肉途径进展而来。因此，SSA/Ps的早期检出和正确处理是阻止其进展及癌变的重要途径。
SSA/Ps的组织学特征、内镜下表现、分子改变，和自然病史已经成为大量现代研究的课题。SSA/Ps主要为右侧，扁平，优先位于粘膜皱襞的隆起处。它们通常有圆而突起的表面，突出的粘膜帽和模糊的边缘。
图1 内镜下
组织学上，它们以锯齿状隐窝内衬上皮细胞伴大量的微多孔性粘蛋白为特征。相比于HPs，SSA/Ps中远离隐窝基底增生性区域的改变导致异常的隐窝结构，以隐窝扩张，深隐窝锯齿和沿粘膜肌层横向生长为特征。
随着时间推移，上皮细胞可能发生异型增生的转变（伴细胞学异型增生的SSA/Ps），最终形成浸润性腺癌，通常为微卫星不稳定，BRAF突变，表明CpG岛甲基化。
图2 组织学
大型、右侧SSA/Ps和HPs与同时性肿瘤形成风险增加相关，包括晚期腺瘤，锯齿状息肉和CRC。在SSA/Ps患者中异时性肿瘤形成风险的数据相对较少。尽管一些研究已经发现大型锯齿状息肉增加了异时传统型腺瘤（CAs）的风险，但其他研究还未证实这种关联。
最新的数据提示SSA/Ps患者发展为异时性锯齿状息肉的风险最高，相比于CAs患者，这可能支持锯齿状结直肠“环境”适合SSA/P发展。
尽管关于锯齿状息肉患者中异时性CAs的风险不确定，但美国结直肠癌多协会特别小组（USMSTF）建议根据息肉大小和细胞学异型增生的出现，SSA/Ps个体每隔一段时间进行内镜检查。
参考文献：
[1]Calcium Supplements Up Risk for Precancerous Serrated Polyps - Medscape - Mar 01, 2018.
[2]Rosty C, Hewett D G, Brown I S, et al. Serrated polyps of the large intestine: current understanding of diagnosis, pathogenesis, and clinical management.[J]. Journal of Gastroenterology, 2013, 48(3):287-302.
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