复旦专家发现肝癌肺转移早期预警信号

原发性肝癌，素有癌王之称，转移复发是影响生存率的关键因素，也是肿瘤研究的难点与热点。肺是肝转移最常见的部位之一，肝癌肺转移如何会发生？复旦大学附属中山医院夏景林教授、中科院细胞生化所陈洛南研究员带领团队历经4年研究，最终在肝癌肺转移发生机制上实现突破：首次成功用动态网络标志物（DNB）方法筛选、绘制出“肝癌肺转移发生前”的早期预警网络信号图。根据该图，可观察病程不同阶段动态变化。相关研究发表在最新一期国际核心期刊《自然·通讯》。专家评价，成果将对研究肝癌肺转移发生有重要临床价值。

夏景林教授说，国际医疗界对肝癌肺转移的发生过程及其机制亦不明确。原发性肝癌肺转移，到底是渐进式？还是骤变拐点式？是否存在关键的临界阶段，或者是预警阶段？能否找到预测临界阶段的预警信号用于早期诊断？团队对此进行深入研究。

CALML3及其相互作用基因的表达水平在肝癌肺转移发生过程中的动态变化。

夏景林、陈洛南领衔团队，利用高转移人肝癌裸鼠模型，采用全基因组转录表达谱芯片，测定肝癌肺转移不同阶段的基因变化、并用原创性的动态网络生物标记物（DNB）方法，发现在肿瘤移植后第3周，是肝癌肺转移发生的临界阶段，并成功鉴定和筛选出对肝癌肺转移具有“早期预警”价值的DNB核心基因。

肝癌肺转移发生发展过程及临界阶段的示意图。

为深入探讨DNB核心基因在促肝癌肺转移发生的作用机制，课题组又进一步找到了在DNB中起关键作用的基因“CALML3”。最后，课题组根据CALML3与其相互作用基因表达水平的动态变化，绘制出“肝癌肺转移发生前”的早期预警网络信号图，这张图清晰显示了第3周（即预警阶段）的前后变化最明显。此外，通过裸鼠模型外周血循环肿瘤细胞检测实验，发现第4周的血样已出现微量癌细胞，即表明癌转移已发生。这进一步证实，第3周就是肺转移发生前的临界（预警）阶段，同时揭示原发性肝癌肺转移的病情发展，并非渐进式，而是骤变拐点式。

为验证DNB中的关键基因“CALML3”在肝癌肺转移中的作用，以及临床预后价值，课题组在体内外实验中发现：CALML3对肝癌生长和肺转移有明显抑制作用。270例肝癌手术切除患者中，114例CALML3表达为阳性，表达阳性患者，术后生存率显著高于另外156例CALML3表达阴性者、且CALML3表达阳性复发转移率也显著低于表达阴性者。

夏景林告诉解放日报·上观新闻记者，上述研究首次发现CALML3对肝癌生长和肺转移的抑制作用。CALML3作为抑制癌症基因，有可能成为肝癌肺转移早期诊断标志物及抑制肝癌生长和肺转移的新靶点。