我国医学家成功破译肝癌肺转移早期预警网络信号

2018-02-26 06:47 | 浙江新闻客户端 | 记者 李文芳 严粒粒 通讯员 颜维琦

肝癌的转移复发是影响其生存率的关键原因, 而肺是肝癌转移最常见的部位，早发现早干预成为攻克肝癌转移研究的难点和热点之一。

在最新一期国际核心期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上，发表了国内一项历时4年的研究，研究表明，在肝癌肺转移发生机制上有新发现：首次成功用动态网络标志物(DNB)的方法筛选并绘制了“肝癌肺转移发生前”的早期预警网络信号图。根据该图可观察病程不同阶段的动态变化，对研究肝癌肺转移发生有重要临床价值。

该研究是复旦大学附属中山医院夏景林教授与中科院细胞生化所陈洛南研究员合作，带领杨毕伟博士、唐文清博士和李美仪博士共同完成，是在国家重点研发计划、中科院先导专项及国家自然基金的资助下完成。

夏景林向记者介绍：世界医学界对肝癌肺转移的发生过程及其机制尚不明确。原发性肝癌肺转移是渐进式，还是骤变拐点式？是否存在关键的临界阶段(或称之为预警阶段)，能否找到预测临界阶段的预警信号用于早期诊断？核心分子是否可以调控肺转移的发生？他们与中科院细胞生化所陈洛南研究员课题组进行了长期合作，回答了这些问题。

首先，夏景林、陈洛南利用高转移人肝癌裸鼠模型，采用全基因组转录表达谱芯片，测定肝癌肺转移不同阶段的基因变化、并用原创性的动态网络生物标记物（DNB）方法，发现在肿瘤移植后第3周是肝癌肺转移发生的临界阶段；并成功鉴定和筛选出对肝癌肺转移具有“早期预警”价值的DNB核心基因。

为了深入探讨DNB核心基因在促肝癌肺转移发生的作用机制，课题组进一步找到了在DNB中起关键作用的基因“CALML3”。课题组根据CALML3与其相互作用基因表达水平的动态变化，绘制出“肝癌肺转移发生前”的早期预警网络信号图。

从这张图中，可清楚看出到第三周（即预警阶段）的前后变化最明显。同时，通过裸鼠模型外周血循环肿瘤细胞检测实验，发现第四周的血样已出现了微量癌细胞（即表明癌转移已发生），此进一步证实第3周就是肺转移发生前的临界（预警）阶段，也表明原发性肝癌肺转移的病情发展，并非渐进式，而是骤变拐点式。

课题组为了验证DNB中的关键基因“CALML3”在肝癌肺转移中的作用及临床预后价值。在体内外实验中发现CALML3对肝癌生长和肺转移有明显的抑制作用；在270例肝癌手术切除患者中114例CALML3表达为阳性，而这些表达阳性的患者，术后生存率显著高于156例CALML3表达阴性者、而且CALML3表达阳性复发转移率也显著低于表达阴性者。

以上研究首次发现CALML3对肝癌生长和肺转移的抑制作用， CALML3作为一个抑癌基因，有可能成为肝癌肺转移早期诊断标志物及抑制肝癌生长和肺转移的新靶点。

图一 关键基因CALML3及其相互作用基因的表达水平在肝癌肺转移发生过程中的动态变化

从网络层次展示了CALML3及其相互作用基因的表达水平在肝癌肺转移发生过程中的动态变化。红色和蓝色分别代表基因表达水平高和低，可以清楚地看到第三周（即临界阶段）的前后表达水平呈现翻转式变化。

图二 CALML3表达水平可用于临床肝癌手术切除患者的预后评估通过生存分析结果可见，在270例肝癌手术切除患者中，114例CALML3表达阳性的患者术后生存率显著高于156例CALML3表达阴性者，而且CALML3表达阳性复发转移率也显著低于表达阴性者；这表明CALML3有望成为肝癌手术切除患者的新的临床预后诊断分子。

图三 肝癌肺转移发生发展过程及临界阶段的示意图该示意图展示了本研究的关键亮点，首次基于动态网络标志物鉴定肝癌肺转移发生前的临界阶段，表明原发性肝癌肺转移的病情发展，并非线性渐进而是存在非线性骤变拐点；该拐点的预测为实现肝癌肺转移的前兆性诊断提供了科学依据并做了重要铺垫。