用对液体活检,可能是生与死的区别!

文 / 菠萝因子
2018-02-04 16:38

文|菠萝

“菠萝,我父亲肺癌复发,选择了液体活检。第一个公司测出是T790M突变阴性,不死心又送了另一个公司,结果居然变成了阳性!到底哪个值得相信?!”

每天都会收到基因检测和液体活检的问题,今天就聊聊这个。希望大家读完本文后,能自己回答下面3个问题:

· 什么是液体活检?什么时候最有用?

· 两家基因检测公司结果为啥会完全相反?

· 为啥有些基因检测阴性的患者,用靶向药却会有效?

没法取样咋测序?

基因检测对癌症靶向药物的精准使用非常重要。如果用错靶向药,会人财两空。

比如,携带EGFR敏感突变的肺癌患者适合EGFR靶向药物,比如易瑞沙或凯美纳,但如果患者没有这类突变,那用这些药的治疗获益期反而比用化疗还短!

那怎么做基因检测呢?

目前通常推荐使用的是肿瘤组织样本(手术或穿刺获取)。

但这并不总可行。原因有很多种,比如患者身体差,无法进行手术或穿刺,又或者肿瘤位置导致取样困难,比如肺癌的骨转移。

这些情况就没法做测序了么?

以往确实不可能,但现在并不是。因为出现了“液体活检”这个黑科技!

它被《麻省理工技术评论》评为2015年10大突破性技术之一。

啥是液体活检?

液体活检指通过分析血液成分,来判断肿瘤的特性,包括基因突变情况。它主要分为“循环肿瘤DNA(ctDNA)”和“循环肿瘤细胞(CTC)”两种。

目前最流行的是前者,ctDNA检测:通过分析血液循环中的肿瘤突变DNA,来判断患者肿瘤的基因特征。

首先要回答一个问题:为啥肿瘤的DNA会跑到血液中呢?

因为肿瘤其实像一个器官,不断有细胞生长,也不断有细胞死亡。肿瘤细胞死亡过程中,就很可能释放出自身的DNA,进入血液循环。

通过分析血液中的循环DNA来了解肿瘤,就类似在大街上抓黑社会小喽啰。通过审问他们,就可以分析出老巢的情况。

液体活检相对传统的肿瘤组织检测有很多优势,包括无创,可以多次取样,可同时检测多个肿瘤等等。这些优势让液体活检在肿瘤诊断,疗效监控,复发检测等方面有巨大的应用前景。

液体活检哪家好?

同样是测量ctDNA,不同公司用的技术方法截然不同。常见的包括Cobas,二代测序(NGS),数字PCR等。其中Cobas已获得FDA批准,但其敏感性不完美,诊断技术飞速进步,近年涌现了如NGS与数字PCR这样更灵敏的液体活检方法。

那么问题自然来了:不同方法检测结果一样么?如果不一样,哪种更好呢?

不仅患者不清楚,很多医生也很疑惑,不知道如何选择。

就这个问题,在今年世界肺癌大会上,中国吴一龙教授牵头的多中心团队公布了一个初步研究结果,非常值得关注。

因为结果证明:同一位患者,在不同液体活检平台上可能测出完全不同的基因突变结果!

这次研究对象,是肺癌里著名的EGFR基因T790M突变。

前面提到,EGFR敏感突变肺癌患者,开始用一代EGFR靶向药物效果通常不错,但很可惜,几乎所有人都会出现耐药。

如果出现耐药,最重要的就是确定耐药患者是否有T790M新突变!

因为50%以上耐药是这个新突变引起的。如果有T790M突变,那么阿斯利康的三代靶向药物泰瑞沙是个神药,效果非常好;但如果是别的原因耐药,那昂贵的泰瑞沙就几乎无效。

获取肺癌患者的耐药肿瘤样本通常很难,因此液体活检技术特别有用。但不同液体活检公司技术有差别,到底应该选哪种呢?

为了解决这个问题,吴一龙带领的临床专家们采用了最简单直接的办法:让各种方法直接PK,让结果说话!

【参与公司:Cobas(罗氏诊断),Super-ARMS(艾德生物),NGS(燃石医学),3D dPCR(赛默飞世尔)】

研究者把256名肺癌患者分成四组,通过分析他们的血液样品(部分还包括肿瘤组织样本),直接比较了四种最主流的液体活检技术: Cobas,Super-ARMS,NGS和3D dPCR。

试验分为俩阶段:

第一阶段:分别用四种方法进行液体活检,对比检测结果,对于任一种方法检出EGFR T790M阳性的患者均可入组获得泰瑞沙治疗。

第二阶段:为患者提供泰瑞沙治疗直至进展,最后对比依据四种检测方法阳性患者的治疗效果。

这个试验试图回答两个最重要的问题:

1:各种基因检测方法,结果是否会有明显不同?

2:哪种检测方法最准确?整体治疗效果最好?

值得一提的是,为了保证质量,四种技术的代表都是业内优秀公司。通过专业团队层层遴选,最终有两个中国公司加入本研究,分别是提供NGS检测的燃石医学提供Super-ARMS检测的艾德生物

在液体活检领域,中国本土公司确实进步很快,值得称赞。

哪种液体活检方法好?

这次只公布了试验第一阶段数据,也就是四个方案的检测结果比较。整体来看,大家各有千秋,但NGS整体表现最好。

主要依据是下面两个数据。

第一是阳性率,也就是血液样品中检查出T790M患者的比例。

不同平台差异巨大!

同一批样品,Cobas测出阳性率仅为37%,而数字PCR则高达64%。这证明了很多患者选用不同公司检测T790M突变,会得出完全相反的结果!

到底哪一个更接近真实情况呢?

历史数据说明亚洲耐药患者中有53%-62%携带T790M突变。从这点来看,Cobas 和Super-ARMS的阳性率偏低,很可能遗漏一些本来是阳性的患者,导致假阴性。

【参与公司:Cobas(罗氏诊断),Super-ARMS(艾德生物),NGS(燃石医学),3D dPCR(赛默飞世尔)】

第二是肿瘤和血液检测契合度,也就是患者肿瘤样品确定有T790M突变,在液体活检中也检测出阳性的比例。

【参与公司:Cobas(罗氏诊断),Super-ARMS(艾德生物),NGS(燃石医学),3D dPCR(赛默飞世尔)】

整体来看,燃石医学NGS平台的契合度最高,达到70%。也就是说肿瘤样本是T790M突变的患者,70%也能用NGS液体活检发现突变,提示NGS的检测敏感性最高。

有人可能会问,为啥最好的技术契合度才70%?

这说来话长,主要不是检测方式的问题,而和耐药肿瘤异质性有关。即使检测技术100%准确,依然会有人是肿瘤组织突变阳性,液体活检阴性,或者反过来,肿瘤阴性但液体活检阳性。具体原因今天就不展开分析了。

目前临床研究结果显示,只要肿瘤或血液有一个携带T790M突变阳性,都应该是使用泰瑞沙的有效人群。

对患者和医生具体意味着什么?

我认为至少有下面三点:

1:液体活检技术已经越来越成熟。它有着传统技术无法比拟的优势,应用肯定会越来越广。医生和患者都应该多了解它,并在合适的情况下考虑使用。

2:每种液体活检方法都会有假阴性和假阳性,一次检测结果不能板上钉钉。

经常有人问我,基因检测明明是阴性,为啥用靶向药物却有效?最简单的解释,就是这些患者其实是有突变的,只不过由于一次检测的假阴性而被误诊。正因为类似原因,肺癌的ALK融合突变通常都推荐用两种不同方法来核实。

3:四种检测方式都可以使用,但NGS检测这次整体表现最好。

相对来说,Cobas 和Super-ARMS阳性检出率偏低,可能带来假阴性,意味着错过了有效用药的机会。

而数字PCR相反,检出率高但可能存在较多假阳性,意味着花钱买了昂贵的泰瑞沙却无效,而且耽误治疗窗口。

无独有偶,最近国外的AURA3临床试验中,也得出了NGS敏感性最高的结论。加上NGS能同时检测很多基因,性价比较高,我个人最看好它在未来的发展。

当然,NGS能否最终胜出还需继续等待,本次临床实验结果的最终谜底尚未揭晓。真正关键的是目前正在进行的试验第二部分:根据检测结果进行疗效比较。

能让患者用药最精准,活得最好,活得最久,才是黄金标准。

到底哪种液体活检方法最靠谱?我们拭目以待!

参考文献:

1:Liquid biopsy:monitoring cancer-genetics in the blood. Nature Reviews Clinical Oncology. 10(8): 472–484.

2:Detection of EGFRT790M Mutations by Four Testing Platform in ctDNA from Chinese Patients withAdvanced NSCLC. Journal of Thoracic Oncology , 12 (11) , S1739

3:OA 10.01 Detectionof EGFR mutations from plasma ctDNA in the osimertinib Phase III trial (AURA3):comparison of three plasma assays. Journal of Thoracic Oncology , 12 (11) , S1771