巨噬细胞策划了癌症超早期转移，早发现早治疗的治愈理念被动摇

癌症转移这四个字，无异于发向患者的一道催命符。奇点糕当年就曾经历过极其难忘的一幕：被教授打发去叫患者家属谈手术方案，带着人回到办公室，却发现刚刚报告的核磁共振结果提示多发肺转移，身后刚和家属谈了两句的教授看到就立刻改口：“还是谈一下保守治疗的事情吧……”

这种杀招的凌厉程度，相信也无需奇点糕多言。传统的观念中，癌症转移往往发生在病情中晚期，早期转移相当少见，因此及早清除原发癌灶就能实现治愈。但2016年《自然》上的两篇论文却显示，癌细胞完全可以在肿瘤尚未成型，只能靠电子显微镜观察到的超早期就离开原发部位，转移到人体各处[1-3]，这简直想想都让人头皮发炸……治愈癌症的结论，谁还敢轻易做出呢？

虽说癌细胞神通广大，但想成功“冲出亚马逊”早早转移，帮手肯定少不了。新年刚过的《自然通讯》上，西奈山伊坎医学院的研究团队就把帮凶之一揪了出来：巨噬细胞会和癌细胞沆瀣一气，促进癌细胞的这种超早期转移[4]。奇点糕只想问问，你们巨噬细胞帮起癌症来，为什么这么熟练啊？

水无常势，兵无常形，巨噬细胞里面也少不了拖后腿帮倒忙的家伙

要说巨噬细胞帮助癌细胞，倒不是什么新鲜事，毕竟现在连“肿瘤相关性巨噬细胞”的大帽子都有了，不过此前的观点普遍认为，得在癌细胞初步发展形成肿瘤之后，巨噬细胞才会被癌细胞拉拢，促进癌症的进一步增殖和转移。

但由Julio A. Aguirre-Ghiso教授领衔的研究团队却觉得可能并非如此。早在2016年在《自然》上发表乳腺癌的超早期转移研究[2]时，他们就对转移的癌细胞进行了基因测序，发现在基因水平上，它们和坚守原处的癌细胞并无多少差异。转移这条路并不好走，一路上要遭遇各种艰难险阻，只有约0.01%的癌细胞能成功转移[1]，这些超早期的癌细胞既然没有脱胎换骨，哪来的底气大胆单飞？恐怕有贵人相助。

说到癌细胞的贵人，科学家们自然会想到肿瘤微环境。微环境中的许多细胞都是癌细胞拉拢的对象，正常细胞被拉下水还不算完，它们还能在癌细胞的指导下主动自我改造，更好地效忠新主子[5]，巨噬细胞就是这些意志不坚定分子中的一员，而且还与乳腺的正常发育和乳腺癌的肺转移关系密切[6]。也许它们其实来的更早一些，还操纵了乳腺癌的超早期转移？

肿瘤微环境也算是群英荟萃，细胞开会了

口说无凭，捉贼还得拿赃。借助乳腺癌小鼠模型，研究团队开始对巨噬细胞“送一程”的假说进行验证，发现在癌症仍处于“电镜观察期”的超早期，巨噬细胞就已经围绕到了癌症部位，在巨噬细胞的影响下，癌细胞的钙粘附蛋白E（E-cadherin）表达水平明显下调，这意味着它们的侵袭和转移能力大幅增强。

巨噬细胞到底在癌症的超早期转移中作用有多大呢？借助单克隆抗体，研究人员选择性清除了聚集在癌症周围的巨噬细胞，发现血液中检测到的循环肿瘤细胞（CTCs）数目立刻就锐减了七成，各处器官出现的转移癌细胞数目也显著减少，而且这些细胞也没有通过被巨噬细胞吞噬的方式暗度陈仓，是实打实的丧失了转移能力！

研究中使用的单抗并不会影响肿瘤的继续生长，因此循环肿瘤细胞数量上的差异反映了癌细胞的转移能力

进一步的分析显示，巨噬细胞的“热心帮忙”与乳腺癌细胞早期分泌的趋化因子CCL2有关，这也与此前研究揭示的巨噬细胞激活机制吻合。不过研究团队也发现，早期清除巨噬细胞只是对癌症转移的“缓兵之计”，并不能完全阻止，但清除也可以拖延肿瘤增大后的下一波转移。

虽说从发现巨噬细胞的共犯性质到开发出针对性的治疗手段，还要经历一个不短的过程，但不可否认，“清除早期癌症原发灶=治愈”的观念看来又要被进一步动摇了[7-8]。当癌症直接不玩广积粮缓称王的老套路时，作为对手的我们又该怎么出招呢？

参考资料：

1.Hüsemann Y, Geigl J B, Schubert F, et al. Systemic spread is an early step in breast cancer[J]. Cancer cell, 2008, 13(1): 58-68.

2.Harper K L, Sosa M S, Entenberg D, et al. Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2+ mammary cancer[J]. Nature, 2016, 540(7634): 588-592.

3.Hosseini H, Obradović M M S, Hoffmann M, et al. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer[J]. Nature, 2016, 540(7634): 552-558.

4.Linde N, Casanova-Acebes M, Sosa M S, et al. Macrophages orchestrate breast cancer early dissemination and metastasis[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 21.

5.Nabet B Y, Qiu Y, Shabason J E, et al. Exosome RNA unshielding couples stromal activation to pattern recognition receptor signaling in cancer[J]. Cell, 2017, 170(2): 352-366. e13.

6.Qian B Z, Li J, Zhang H, et al. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis[J]. Nature, 2011, 475(7355): 222-225.

7.https://www.reuters.com/article/us-health-metastasis-breast-cancer/immune-cells-linked-to-very-early-spread-of-breast-cancer-idUSKBN1ER1F3

8.http://www.mountsinai.org/about/newsroom/2018/immune-cells-play-key-role-in-early-breast-cancer-metastasis-even-before-a-tumor-develops