第二个“别吃我”信号！癌细胞上有新发现

癌细胞 图片来源：National Cancer Institute

11月27日发表在《Nature Immunology》上的一项研究：美国斯坦福大学医学院的研究人员发现了第二条指示免疫细胞不要吞食并杀死癌细胞的生物途径。干细胞生物学与再生医学研究所所长Irving Weissman教授和Ab Initio Biotherapeutics公司的生物学负责人Roy Maute博士是该研究的资深作者。研究生Amira Barkal和布莱根妇女医院的医生Kipp Weiskopf博士是该研究的主要作者。

Irving Weissman

一种阻断“别吃我”信号的抗体有望在动物模型中成为癌症治疗的新方法，该药物正处于临床试验阶段。研究人员认为，将CD47抗体和另一种抗体（阻断新发现的生物途径）结合在一起，可以进一步增强免疫系统消灭多种癌细胞的能力。

该研究负责人Irving Weissman说：“癌细胞的生长能够促进SOS分子的生成，巨噬细胞能够识别这种分子。然而，具有攻击性的癌细胞会以CD47的形式在自己的表面发出一个‘不要吃我’的信号。现在，我们发现了第二个‘别吃我’的信号，及其在巨噬细胞上的互补受体。我们还发现，可以利用特殊的抗体来阻断这种信号，修复巨噬细胞杀灭癌细胞的能力。”

Barkal说：“同时阻断小鼠体内的这两个生物途径可以使免疫细胞潜入到肿瘤中，能显著提升肿瘤清除效果，整体上使肿瘤变小。我们可以在人体使用多种能够抑制癌细胞生长的抑制剂，采用两面或三面夹攻的方法来治疗癌症。”

巨噬细胞的重要性

巨噬细胞几乎存在于所有人体组织中，作为先天免疫系统的一部分，它们能够吞噬并杀死外来入侵者，比如细菌或病毒。它们还会消灭死亡或濒死的细胞，以及内部发育过程出现错乱的癌细胞。

Weissman的实验室在2009年发现了“不要吃我”信号。他的团队发现，几乎所有的癌细胞都会在表面表达出高水平的CD47分子。CD47分子与巨噬细胞表面的名为SIRPalpha蛋白质结合，抑制它们杀死癌细胞的能力。

动物研究表明，使用抗CD47抗体治疗可以大幅提升巨噬细胞杀死癌细胞的能力，甚至能够使某些小鼠的癌症痊愈。第一阶段临床试验正在斯坦福大学和英国进行，以测试这种方法治疗多种人类血液和实体肿瘤的安全性和有效性。

癌细胞利用这种新发现的结合作用逃避巨噬细胞的吞噬，这种结合作用利用癌细胞表面的一种蛋白质结构，所谓的主要组织相容性复合体1，或MHC-1，在其表面上具有高水平MHC-1的人类肿瘤细胞对抗CD47疗法的抗性更强。

适应性免疫

MHC-1是适应性免疫的重要组成部分，是免疫系统的第二主要组成部分。它依赖于免疫T细胞和B细胞灵活且迅速针对性地应对外来入侵者和细胞损伤。身体中大部分细胞能够在其表面上表达出MHC-1，并以此方式无差别地显示出细胞内部多种蛋白质位点，这是细胞内部结构的一种随机采样，这种方法可以表明细胞的健康和功能状况。如果MHC表现出的这些蛋白质位出现异常，T细胞就会消灭这种细胞。尽管MHC-1和T细胞之间的关系已经确定了，但是目前仍不明确这种复合体是否以及如何与巨噬细胞相互作用。

Barkal和她的同事发现，巨噬细胞表面一种名为LILRB1的蛋白质能够与癌细胞上的MHC-1蛋白质结合，后者广泛存在于人类个体中。这种结合作用抑制了巨噬细胞吞噬和杀死癌细胞的能力，无论是在实验室的培养皿中，还是携带人类肿瘤的小鼠身上都是如此。抑制CD47介导途径和LILRB1途径可以显著减缓小鼠体内的肿瘤生长。

弄清楚适应性免疫和先天性免疫之间的平衡对于癌症免疫疗法非常重要。比如，人类癌细胞降低自身表面MHC-1水平从而逃避T细胞这种现象并不少见。此类肿瘤的患者就不适合接受旨在刺激T细胞针对癌细胞的活性的癌症免疫疗法，但是这些癌细胞在面对抗CD47疗法时非常脆弱。相反的，如果癌细胞表面的MHC-水平很高，那么抗CD47疗法的有效性则会打折扣。

Weissman说：“在某些癌症中，因为多种原因，MHC-1的表达水平没有降低。而这可以帮助癌细胞逃避巨噬细胞。该发现帮助我们弄清楚了癌细胞逃避巨噬细胞的多种方法，以及我们应该用什么方法来阻断这些生物途径。”

Barkal说：“至少有两种调节巨噬细胞活性的多余机制，这一事实对于严格控制我们的免疫反应非常重要。未来的研究还可能发现更多的生物途径，使我们拥有更多的用于癌症免疫治疗的靶标。”

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