鳞状细胞癌基因突变是什么？其靶向治疗的路又该如何走呢？
肿瘤这个疾病的特点是基因突变驱动了肿瘤的发生和发展，因此不管是什么类型的肿瘤都是存在基因突变的，只是有些癌种可能没有直接上市的靶向药物。
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又分为肺鳞癌、肺腺癌和大细胞肺癌。肺腺癌的靶向药物比较成熟，其中比较高频的基因突变是EGFR、ALK等。
那么对于鳞状细胞癌，这个肺癌亚型的靶向治疗的路该如何走呢？肺鳞癌高频的基因突变是什么，是否有对应的药物，如果是跨癌种用药是否有检测出来的案例，检测出的药物患者使用是否可以获益。
这篇文章主要来回答这一问题。
肺鳞癌的基因突变情况肺鳞癌是一种常见的肺癌亚型，外科治疗是肺鳞癌的主要治疗手段，如果是早期的肺鳞癌患者可以达到治愈的目的，晚期肺鳞癌的治疗方法主要是与现有的细胞毒性抗癌药物联合铂类药物。随着基因测序技术的进步，肺鳞癌的靶向治疗也不断取得一些成就。
图1：非小细胞肺癌的病理分型和基因突变
我们首先来看肺鳞癌的基因突变谱，如上图所示，非小细胞肺癌中，肺腺癌占比为55%，肺鳞癌的比重为34%，这已经算是很高了。在基因突变方面，肺鳞癌的基因突变主要是EGFRVIII、PIK3CA、EGFR、DDR2和FGFR1的扩增。虽然这个数据是国外人群的，但是仍然可以看到EGFR在鳞癌里仍然是可能存在突变的，鳞癌患者EGFR突变实际发生率不到3.6%，观察到的发生率2.7%，尽管比例比较低。肺癌NCCN 2017年指南支持肺鳞癌患者做基因检测，以此来寻找可能获益的靶向药物。
图2：新版NCCN指南推荐肺鳞癌患者可考虑检测EGFR、ALK、ROS1、PD-L1等来选择合适的靶向药物。
肺鳞癌获批及在研靶向药物目前肺鳞癌不是说完全没有靶向药物，已经获批及正在临床的靶向药物如下：
厄洛替尼（Erlotinib），2005年被 FDA 批准用于包括肺鳞癌在内的所有非小细胞肺癌的二线/三线治疗。
雷莫芦单抗（Ramucirumab）, 2014年批准用于非小细胞肺癌。
纳武单抗（Nivolumab）, 2015 年 3 月被 FDA 批准为治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。
耐昔妥珠单抗（Necitumumab） , 2015 年11月FDA批准Necitumumab联合顺铂和吉西他滨用于一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌。
阿法替尼（Afatinib）, 2016年4月获得欧洲监管机构批准，可用于肺鳞癌的二线治疗。
派姆单抗（Pembrolizumab）, 2015年10月获FDA批准用于治疗晚期转移性非小细胞肺癌。
阿特珠单抗（Atezolizumab），2016年10月FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌。
除上述获批靶向药物之外还有很多在研药物和非适应症用药研究在肺鳞癌中进行，如EGFR 阳性肺鳞癌患者化疗加用西妥昔单抗显著提高生存获益，也就是对于肺鳞癌患者，靶向药物不是局限于目前获批的这些，如果检测出相应的基因突变，跨适应症用药也是有潜在获益的，我们来看下面这样一个案例。
肺鳞癌患者使用靶向药物获益的案例目前克唑替尼这个药物没有批准用于鳞癌患者，我们现在来看对于检出ALK融合的鳞癌患者，使用克唑替尼的获益情况。
图3：ALK阳性的肺鳞癌患者使用克唑替尼获益明显
如上图所示，一名37岁的女性肺鳞癌患者，PET-CT显示左肺上叶及纵膈淋巴结肿瘤占位，4.0×4.2cm，穿刺后的组织样本检测为ALK融合突变，患者使用ALK的第一代靶向药物克唑替尼，2个月之后肿瘤缩小，未见药物不良反应，病情稳定达9个月。
如果是存在EGFR基因突变，接受厄洛替尼（特罗凯）的治疗也是有可能获益的，请看下面这样一个案例。
图4：接受厄洛替尼治疗的肺鳞癌患者原发灶（箭头所指）及转移灶CT影像比较
上图可以看出对于存在EGFR突变的肺鳞癌患者，使用厄洛替尼（特罗凯）治疗的效果还是很明显的，原发灶缩小，转移灶消失。
肺鳞癌基因检测结果分析由于不像是肺腺癌那样存在一个很高频的EGFR突变，肺鳞癌患者用靶向药物，一定要做基因检测，因为频率很低，不好去猜，而且最好是组织样本做几十个基因的即可。在本文的第四部分，我们来分享一下来自基因检测公司的报告，看看这些公司所检测的鳞癌患者的样本，都究竟测出来了什么样的基因突变。
首先来看来自吉因加公司的两个报告模板。
PIK3CA和CDKN2A、CCND1突变
上图是一个男性肺鳞癌患者，右肺门、纵膈淋巴结转移，2015年手术，2016年8月进行了化疗。该患者通过血液样本的ctDNA，检测出PIK3CA的一个激活突变，推荐的药物是依维莫司、BKM120等；另外两个突变是CDKN2A和CCND1基因扩增，推荐的药物是帕博西林。尽管帕博西林这个药物没有在国内上市，但检测的这个结果对于患者还是具有指导意义的。
EGFR和SMARCA4基因突变
如上图所示，一名男性转移性鳞状细胞癌患者，IV期，多处骨转移。使用血液样本做基因检测，检出了EGFR的719位氨基酸的变异，以及SMARCA4的截短突变。推荐的药物是吉非替尼、奥希替尼等，对于SMARCA4则推荐的是伏立诺他。这个患者需要联合这些药物？还是只需要EGFR靶点的打击？这些都可能需要后续跟踪，不过患者从血液基因检测找到了治疗思路。另外几份报告来源于在华大基因，再次感谢为我们提供报告的朋友。对于这家公司的检测结果我们来看一下。
TP53和FGFR1扩增
这是一名71岁的男性肺鳞癌患者，病理是四期，取样部位是转移灶，使用的石蜡组织和对照血。该患者检测出抑癌基因TP53的失活突变，推荐的药物是MK-1775，这是一种临床阶段的靶向药物。另外患者的组织样本还存在FGFR1扩增，推荐了FGFR1抑制剂这个药物。CDKN2A那个基因突变位点可能是没有临床用药的意义，所以尽管比例较高，但没有给出用药指导。
上面的报告印证可以作为指导，具体的基因和具体的位点才能有靶向药物指导的意义。
TP53、TSC1、CTLA4和ERBB4
上图是一名IV期肺鳞癌患者，64岁，使用血液样本检测，报告找出来四个基因突变，没有对应的靶向药物。这并非是没有意义，因为这样就可以让患者和医生了解，不需要在其他没有效果的靶向药物上盲试，造成经济和时间的耽搁，可以做些检测看免疫治疗药物PD-1的可能性。
EGFR基因19外显子缺失突变
患者是59岁的女性，肺鳞癌IV期，之前检测EGFR基因的19外显子突变，服用易瑞沙20个月，后面服用第三代药物泰瑞沙（AZD9291）4个月，阿帕替尼1个月。患者使用血液样本做基因检测，找到的基因突变还是EGFR基因的19缺失突变，暂时没有T790M。这个报告没有给出后续治疗措施，但却是一个鳞癌有基因突变检测意义的说明。不过第一代靶向药物易瑞沙倒是用了很长的时间，达20个月。
TP53和PIK3CA基因突变
上图是一名男性患者，74岁，肺腺鳞癌四期，服用易瑞沙5天，使用组织样本和对照血做的基因检测。TP53推荐的药物是MK-1775，这是阿斯利康公司的一个临床药物。另外PIK3CA的545位点，这个位点是很常见的激活突变，推荐的用药依维莫司，而患者正在使用的易瑞沙是潜在耐药的，患者可以从这个检测中获得收益，避免病情的耽误。
从这个文章梳理下来，我们可以对肺鳞癌基因突变和靶向用药有了一个较为清晰的认识，也就是以找到驱动肿瘤发生的基因突变为根本，来找可能的靶向用药。由于鳞癌患者的基因突变比较零散，突变频率也比较低，因此不建议盲试靶向药物。
按照我们一直提倡的理念，找到驱动肿瘤发生的原因，有药就去使用，没有药物也不再错误的药物上耽误时间了。
如上图所示，未来的分子诊断技术将会可以在少量的样本，进行多个维度的检测，包含DNA测序，RNA测序，蛋白表达分析，后续根据患者治疗过程的血液样本，进行连续监控，看其基因突变谱的变化等。
我相信，未来的分子诊断技术以及越来越多的靶向药物，一定会对肺鳞癌的靶向治疗带来更多更好的希望。
参考文献：
1、Shames DS，et al., The evolving genomic classification of lung cancer，J Pathol. 2014 Jan;232(2):121-33.