银屑病关节炎治疗最新进展，还不快快收藏！

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生物制剂，百花齐放！2021年8月30日，在日本京都召开的2021亚太风湿病联盟（APLAR）年会上，瑞典医学中心的风湿病学研究所、美国华盛顿大学医学院Philip Mease教授分享了银屑病关节炎（PsA）治疗的最新进展，一起来学习了解吧！

图1 Philip Mease教授演讲主题PsA是一种以关节炎、附着点炎、指趾炎、脊柱炎和银屑病为临床特征的炎症性疾病，常导致严重的功能障碍、生活质量下降和过早死亡。在引入肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂等靶向生物制剂之前，我们对控制PsA疾病活动的能力有限，大多数服用传统口服药物如甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶的患者只获得了轻微疗效[1]。生物制剂的引入，极大地改变了PsA患者的面貌，展示了抑制进行性关节结构损害的能力。

走进PsA病理生理，解密PsA治疗关键

Philip Mease教授分享，对于PsA而言，其病理生理机制是解码PsA治疗的关键。

图2 PsA的病理生理学银屑病的发病机制复杂，尚未完全阐明。适应性免疫系统过度激活被认为是银屑病发病机制的核心[2]。在银屑病发病的最初阶段，多种细胞分泌各种细胞因子，这些细胞因子导致下游角质形成细胞增殖，增加血管生成介质和内皮黏附分子的表达，并使免疫细胞渗入病变皮肤，通过JAK、IL-17、cAMP/PKA、MAPK、NFκB等信号通路，产生银屑病的各种症状[3]。近年来，靶向这些通路与细胞的生物制剂与小分子在不断开发，各种药物治疗PsA的相关试验也在如火如荼进行着。Philip Mease教授总结到，目前关于治疗已经有多个头对头试验在进行，包括传统或常规的改善病情抗风湿药物（DMARDs）、生物制剂如TNFi、IL-17抑制剂（IL-17i）、IL-12/23抑制剂（IL-12/23i）、T细胞调节剂和新的靶向合成DMARDs包括磷酸二酯酶4抑制剂和JAK抑制剂[1]。

图3 目前治疗PsA的相关药物试验

TNFi联合还是单药治疗好？

试验疗效说话

上世纪末，有研究发现，在患者的关节液和滑膜及银屑病病变处可以发现高浓度的TNF，因此随之而研发出一系列的TNFi。依那西普（ETN）是一种可溶的TNF受体拮抗剂，以高亲和力结合TNF，防止与其细胞表面的受体相互作用、启动细胞内的信号传导，可以显著减少关节炎的症状，但ETN使用时是否需要联合治疗，此前一直是个谜团[4]。因此，Philip Mease教授分享了一项他主导探究ETN和MTX单药治疗或联合治疗疗效的双盲Ⅲ期随机对照试验，将851位未接受过药物治疗的患者随机分ETN+MTX组（n=283），ETN组（n=284）和MTX组（n=284），进行为期48周的观察，结果显示，使用MTX和ETN联合治疗，与只使用ETN治疗没有明显差异。

图4 探究ETN和MTX单药治疗或联合治疗的RCT

两种生物制剂的头对头研究

依奇珠单抗（IXE）是一种选择性靶向IL-17A的高亲和力单克隆抗体，阿达木单抗（ADA）是一种TNFi，关于这二者药物的选择一直很让人纠结。Philip Mease教授分享了一项IXE和ADA在PsA患者中的疗效和安全性的头对头随机、开放标签、盲法试验。研究结果显示，接受IXE（36%）的患者同时达到ACR 50和银屑病面积和严重程度指数（PASI 100）的比例显著（p=0.036）高于ADA（28%)。

图5 IXE和ADA在PsA患者中的疗效和安全性的试验结果

生物制剂时代，百花齐放

PsA的发病机制复杂，涉及先天性和获得性免疫反应，也正因如此，靶向其发病机制的多个靶点均有一定的发现，在这个生物制剂时代，多个生物制剂都在研发与临床试验中。司库奇尤单抗是一种选择性结合IL-17A的全人源单克隆抗体，有研究表明，与安慰剂组相比，其大大改善了关节炎、附着点炎、指趾炎、皮肤和指甲疾病的临床反应，结构性关节损伤的放射学进展显著减少。一项真实世界研究表明，司库奇尤单抗对PsA患者的临床症状和放射学反应有改善[5]。乌司奴单抗（UST）是一种针对IL-12/23的全人源单克隆抗体，近期的两项Ⅲ期试验评估了UST的疗效和安全性，结果展现了UST在治疗指趾炎和附着点炎方面的有效性[6]。比美吉珠单抗（BMK）是一种人源化单克隆抗体，可选择性结合并中和IL-17A和IL-17F。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期研究表明，与安慰剂相比，BMK与关节受累的显著改善相关，具有可接受的安全性[7]。小结：我们已然进入了生物制剂时代，TNFi在治疗PsA中一直展示着其独特的优越性，各类不劣于TNFi的生物制剂与口服小分子也在不断地研发与试验中。随着对靶向药物、疾病发病机制的不断探究，治疗PsA患者更合理有效的治疗方案有待我们挖掘创造。

专家点评

PsA是一种与银屑病相关的炎性关节病，在引入生物制剂和小分子靶向药物治疗PsA之前，可选择的药物极为有限，严重影响患者的躯体功能和生活质量。随着对PsA发病机制的深入探索，新型治疗靶点不断涌现，多个治疗PsA的药物临床试验正在进行中，相关的研究结果也将更新我们的治疗理念和管理策略。目前已获批治疗PsA或者有治疗前景的药物包括传统DMARDs，生物制剂如TNFi、IL-17抑制剂、IL-12/23抑制剂、T细胞调节剂，以及靶向合成DMARDs，如JAK抑制剂和磷酸二酯酶4抑制剂。如何根据患者的具体病情个体化选择治疗药物和用药方案，让患者快速达到疾病缓解并长期获益，这一问题的解答尚需更多的循证医学证据。

李懿莎 主任医师

• 医学博士，硕士生导师

• 中南大学湘雅医院风湿免疫科主任医师

• 中南大学湘雅医院风湿免疫科副主任

• 中华医学会风湿病学分会青年委员

• 中国医师协会风湿免疫科医师分会青年委员

• 中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病（学组）委员

• 湖南省医学会风湿免疫病学专业委员会副主任委员

• 主持国家自然科学基金课题1项，省级课题3项，校级课题1项，院级课题1项，发表多篇SCI论文和统计源期刊论文

参考文献：[1]Mease PJ.Biologic Therapy for Psoriatic Arthritis.Rheum Dis Clin North Am.2015;41(4):723-738.doi:10.1016/j.rdc.2015.07.010[2]Nestle FO,Kaplan DH,Barker J.Mechanisms of disease:psoriasis.N Engl J Med.2009;361(5):496-509.doi:10.1109/APCCAS.2002.1114931[3]Alwan W,Nestle FO.Pathogenesis and treatment of psoriasis:exploiting pathophysiological pathways for precision medicine.Clin Exp Rheumatol.2015;33(5)(suppl 93):S2-S6.[4]Mease PJ,Kivitz AJ,Burch FX,et al.Etanercept treatment of psoriatic arthritis:safety,efficacy,and effect on disease progression.Arthritis Rheum.2004;50(7):2264-2272.doi:10.1002/art.20335[5]Chimenti MS,Fonti GL,Conigliaro P,et al.One-year effectiveness,retention rate,and safety of secukinumab in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis:a real-life multicenter study.Expert Opin Biol Ther.2020;20(7):813-821.doi:10.1080/14712598.2020.1761957[6]Dobbin-Sears I,Roberts J,O'Rielly DD,Rahman P.Ustekinumab in psoriatic arthritis and related phenotypes.Ther Adv Chronic Dis.2018;9(10):191-198.Published 2018 Jun 13.doi:10.1177/2040622318781760[7]Ritchlin CT,Kavanaugh A,Merola JF,et al.Bimekizumab in patients with active psoriatic arthritis:results from a 48-week,randomised,double-blind,placebo-controlled,dose-ranging phase 2b trial.Lancet.2020;395(10222):427-440.doi:10.1016/S0140-6736(19)33161-7

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